NUEVAS SALES DE ATORVASTATINA Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LAS CONTIENEN.

Compuestos de fórmula general (I) en la que R representa un grupo de fórmula (II),

(III) o (IV), y las modificaciones amorfas o polimorfas de las mismas

Nuevas sales de atorvastatina y composiciones farmacéuticas que las contienen.

La invención se refiere a sales de atorvastatina formadas con lisina, arginina y ornitina. La invención también se refiere a modificaciones amorfas y también polimorfas de estas sales y a composiciones farmacéuticas con actividad reductora del nivel de colesterol que contienen los compuestos arriba indicados como principios activos.

La atorvastatina (nombre químico: ácido (3R,5R)-7-[3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-2-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico) es conocida como compuesto reductor del nivel de colesterol. En la Patente Europea número EP 409 281 se describen algunas sales de atorvastatina farmacéuticamente aceptables. En las reivindicaciones de dicha patente se incluyen las siguientes sales: sal monosódica, sal monopotásica, hemisal de calcio, sal de N-metil-glucamina, hemisal de magnesio, hemisal de zinc, sal de 1-desoxi-1-metilamino-D-glucitol. Las siguientes bases están enumeradas en la descripción como componentes formadores de sal: hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, 1-desoxi-2-metilamino-D-glucitol, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, hidróxido de aluminio, hidróxido de hierro (II) y de hierro (III), hidróxido de amonio y bases orgánicas, por ejemplo N-metilglucamina, colina, arginina y similares.

El principio activo de un fármaco que contiene atorvastatina, que está en el mercado desde 1997, es la hemisal de calcio de atorvastatina, evidentemente la más adecuada para la administración farmacéutica entre las sales descritas en la patente arriba indicada. Dicha patente no contiene ninguna observación con respecto a un posible polimorfismo del compuesto.

En la patente número WO 97/03959 ya se han descrito tres modificaciones cristalinas diferentes de la hemisal de calcio de atorvastatina, denominadas formas cristalinas I, II y IV. Al mismo tiempo, el producto de la patente arriba indicada está caracterizado como un material amorfo cuyas propiedades de filtración y producibilidad industrial no son satisfactorias.

En la descripción se hace hincapié en la forma I de las hemisales de calcio de atorvastatina cristalinas, que se presenta en forma de trihidrato. De acuerdo con la descripción, la síntesis de esta modificación se lleva a cabo mediante cristalización a partir de una solución acuoso-alcohólica utilizando cristales de siembra o añadiendo terc-butilmetil éter a la solución.

La ventaja de la hemisal de calcio de atorvastatina cristalina consiste en que el producto se filtra más fácilmente que el producto amorfo: mientras que la filtración de la forma amorfa tarda más de una hora, la filtración de la misma cantidad del producto cristalino sólo tarda unos segundos.

La patente número WO 97/03958 describe la forma cristalina III de la hemisal de calcio de atorvastatina, que se puede obtener a partir de la forma cristalina II mediante un método bastante complicado. Por último, de acuerdo con la patente número WO 01/36384 también se conoce la forma cristalina V de la hemisal de calcio de atorvastatina, que se obtiene bajo condiciones similares a las de la forma cristalina I.

Las distintas publicaciones de la literatura representan, sorprendentemente, una opinión muy diferente con respecto a la modificación amorfa de la hemisal de calcio de atorvastatina. Una de las razones de la contradicción consiste en que la modificación amorfa se filtra mal y esto conduce a problemas tecnológicos. La otra razón de la contradicción consiste en la observación biológica de acuerdo con la cual la absorción de la modificación amorfa de la hemisal de calcio de atorvastatina es peor que la de la forma cristalina. Oishi y colaboradores [Yakuri a Vhiryo, 26 (8), 1241-1252 (1998)] descubrieron que, en el humano, la forma cristalina de la hemisal de calcio de atorvastatina se absorbe a una velocidad considerablemente mayor y en mayor medida que la forma amorfa de la hemisal de calcio de atorvastatina. La forma amorfa de la hemisal de calcio de atorvastatina se describe en las siguientes patentes: WO 97/03960, WO 00/71116, WO 01/28999 y WO 01/42209.

Es sabido que la hemisal de calcio de atorvastatina es un agente reductor del nivel de colesterol, cuya actividad se basa en la inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa. Sin embargo, su absorción no es perfecta: sólo se absorbe aproximadamente un 30% de la dosis administrada. Véase Corsini D. M. y col.: Pharm. Res. 14 (11) Suppl. S253 (1997). La biodisponibilidad sistémica es sólo del 12%.

La concentración adecuada de fármacos en organismos vivos, es decir la biodisponibilidad adecuada, es esencial para su efecto terapéutico. La biodisponibilidad está determinada básicamente por dos factores: la absorción y la estabilidad metabólica. La velocidad y la medida de la absorción de un principio activo de un fármaco pueden depender considerablemente de sus diferentes formas: sales, modificaciones polimorfas o solvatos.

La selección de la sal y forma cristalina más apropiadas es particularmente importante cuando la biodisponibilidad de un fármaco está limitada por la absorción. El uso de una sal o forma cristalina y/o solvato determinado proporciona unas características intrínsecas a las formas farmacéuticas que no se pueden lograr mediante simples soluciones tecnológicas, como molienda u otros medios de formulación de fármacos (adición de sustancias auxiliares, desintegradores y similares).

La absorción in vivo se puede examinar mediante el ensayo de Caco-2, con el que se mide la penetración del fármaco a través de la capa celular epitelial intestinal humana (literatura: Pade V. y col.: J. Pharm. Sci. 87, 1604-7 (1998) y Artursson P. y col.: Biochem. Biophys. Res. Comm. 175, 880-885 (1991)). La esencia del método consiste en que se comprimen microtabletas con las sustancias del fármaco a examinar sin añadir sustancias auxiliares. Las microtabletas se producen bajo las mismas condiciones y con la misma fuerza de compresión. Por consiguiente, la velocidad de penetración a través de la capa celular viene determinada por las características intrínsecas de las sustancias examinadas.

De acuerdo con nuestros experimentos, las sales de atorvastatina formadas con aminoácidos básicos de acuerdo con nuestra invención presentan una penetración considerablemente mejor que la de la forma cristalina I de la hemisal de calcio de atorvastatina.

Por consiguiente, nuestra invención se basa en la observación de que las sales de atorvastatina formadas con lisina, arginina u ornitina, que se pueden obtener bajo condiciones apropiadamente seleccionadas, muestra propiedades más ventajosas que las sales conocidas.

De acuerdo con los hechos arriba mencionados, la invención se refiere a las sales de atorvastatina formadas con un aminoácido básico de fórmula general (I), en la que R representa un grupo formado a partir de lisina, arginina u ornitina, y las modificaciones amorfas o polimorfas de las mismas, por consiguiente las sales de atorvastatina formadas con L-, D- y DL-lisina, L-arginina y L-ornitina.

La invención también se refiere a la modificación polimorfa "A" de la sal de atorvastatina formada con L-lisina, en la que las distancias entre las capas de difracción de polvo de rayos X de la molécula son las siguientes: 9,351; 5,126; 4,693; 4,558; 4,239; 4,055; 3,828; 3,617; 3,441; 3,343; 3,203; 3,107; 2,918; 2,709; 2,595 (Å), las bandas infrarrojas características son: 3643, 3322, 1646, 1583, 1423, 1084, 775, 699 cm^-1, y las bandas Raman son: 2981, 1647, 1480, 734, 677, 635, 513, 200 cm^-1; y a la modificación polimorfa "B" de la sal de atorvastatina formada con L-lisina, en la que las distancias entre las capas de difracción de polvo de rayos X de la molécula son las siguientes: 20,971; 13,143; 8,606; 7,512; 6,687; 5,168; 4,778; 4,559; 4,131; 3,941; 3,839; 3,734; 3,639; 3,236; 3,025; 2,793 (Å), las bandas infrarrojas características son: 3370, 1652, 1412, 1317, 1214, 922, 692, 550 cm^-1, y las bandas Raman son: 3066, 2950, 1650, 1528, 924, 475, 232, 215 cm^-1.

La invención se refiere a la modificación polimorfa "C" de la sal de atorvastatina formada con L-lisina, en la que las distancias entre las capas de difracción de polvo de rayos X de la molécula son las siguientes: 18,686; 13,075; 9,177; 7,762; 6,753; 5,250; 4,873; 4,725;...

1. Compuestos de fórmula general (I) en la que R representa un grupo de fórmula (II), (III) o (IV), y las modificaciones amorfas o polimorfas de las mismas

2. Compuesto según la reivindicación 1, que consiste en sales de L-lisina, D-lisina y DL-lisina de atorvastatina.

3. Compuesto según la reivindicación 1, que consiste en sal de L-lisina de atorvastatina.

4. Compuesto según la reivindicación 1, que consiste en sal de L-arginina de atorvastatina.

5. Compuesto según la reivindicación 1, que consiste en sal de L-ornitina de atorvastatina.

6. Modificación polimorfa "A" de sal de L-lisina de atorvastatina de la reivindicación 3, caracterizada por las siguientes distancias entre las capas de difracción de polvo de rayos X de la molécula: 9,351; 5,126; 4,693; 4,558; 4,239; 4,055; 3,828; 3,617; 3,441; 3,343; 3,203; 3,107; 2,918; 2,709; 2,595 (Å); las bandas infrarrojas características son: 3643, 3322, 1646, 1583, 1423, 1084, 775, 699 cm^-1, y las bandas Raman son: 2981, 1647, 1480, 734, 677, 635, 513, 200 cm^-1.

7. Modificación polimorfa "B" de la sal de L-lisina de atorvastatina de la reivindicación 3, caracterizada por las siguientes distancias entre las capas de difracción de polvo de rayos X de la molécula: 20,971; 13,143; 8,606; 7,512; 6,687; 5,168; 4,778; 4,559; 4,131; 3,941; 3,839; 3,734; 3,639; 3,236; 3,025; 2,793 (Å); las bandas infrarrojas características son: 3370, 1652, 1412, 1317, 1214, 922, 692, 550 cm^-1, y las bandas Raman son: 3066, 2950, 1650, 1528, 924, 475, 232, 215 cm^-1.

8. Modificación polimorfa "C" de la sal de L-lisina de atorvastatina de la reivindicación 3, caracterizada por las siguientes distancias entre las capas de difracción de polvo de rayos X de la molécula: 18,686; 13,075; 9,177; 7,762; 6,753; 5,250; 4,873; 4,725; 4,528; 4,211; 3,923; 3,706; 3,455; 3,135 y 3,038 (Å); las bandas infrarrojas características son: 3365, 1649, 1596, 1527, 1217, 1031, 851, 877, 810, 747, 582, 505 cm^-1, y las bandas Raman son: 3067, 2914, 1646, 1605, 1529, 1371, 1160, 1001, 826 cm^-1.

9. Modificación amorfa de la sal de L-lisina de atorvastatina de la reivindicación 3, caracterizada por las siguientes bandas infrarrojas características: 1648, 1596, 1559, 1530, 1220, 916, 886, 808, 749, 732, 690, 616, 507 cm^-1; y las bandas Raman son: 3062, 2922, 1648, 1604, 1530, 1481, 1244, 1159, 999, 820 cm^-1.

10. Procedimiento para la síntesis de las sales de atorvastatina formadas con un aminoácido básico de fórmula general (I), en la que R tiene el significado definido en la reivindicación 1, y de las modificaciones polimorfas de las mismas, caracterizado por la disociación de los grupos protectores de un derivado de atorvastatina protegido, preferentemente un compuesto de fórmula (V), en un disolvente; reacción del ácido de atorvastatina así obtenido con un aminoácido apropiado o la sal del mismo en un disolvente; y cristalización de la modificación polimorfa deseada en caso necesario con el cambio de disolventes

11. Composición farmacéutica reductora del nivel de colesterol, caracterizada porque incluye un compuesto según la reivindicación 1-9 como principio activo en una cantidad del 0,10-99,90% p/p y excipientes y sustancias auxiliares conocidos en una cantidad del 0,10-99,90% p/p.