N-((2S)-4-(3,4-DIFLUOROBENCIL)MORFOLIN-2-ILMETIL)2-3-'(METILSULFONIL)AMINOFENIL) ACETAMIDA COMO ANTAGONISTA CCR3 PARA EL TRATAMIENTO DE CONDICIONES INFLAMATORIAS.

Un compuesto de fórmula (I):

N-{[(2S)-4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}2-{3-'[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida como antagonista CCR-3 para el tratamiento de condiciones inflamatorias.

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto, a un procedimiento para su preparación, a formulaciones farmacéuticas que lo contienen y a su uso en terapia.

La inflamación es una respuesta primaria a lesiones tisulares o a invasiones microbianas y se caracteriza por la adhesión de leucocitos al endotelio, diapédesis y activación dentro del tejido. La activación de leucocitos puede ocasionar la generación de especies de oxígeno tóxicas (tales como anión superóxido) y la liberación de productos granulados (tales como peroxidasas y proteasas). Los leucocitos circulantes incluyen neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos. Las diferentes formas de inflamación implican diferentes tipos de leucocitos infiltrantes, estando regulado el perfil particular por el perfil de moléculas de adhesión, de citoquinas y de expresión de factores quimiotácticos dentro del tejido.

La principal función de los leucocitos es defender al huésped de organismos invasores, tales como bacterias y parásitos. Una vez que un tejido está lesionado o infectado, tiene lugar una serie de acontecimientos que causan el reclutamiento local de leucocitos desde la circulación al interior del tejido afectado. El reclutamiento de leucocitos se controla para permitir la destrucción ordenada y la fagocitosis de células extrañas o muertas, seguido de la reparación del tejido y de la resolución del infiltrado inflamatorio. Sin embargo, en estados inflamatorios crónicos, el reclutamiento a menudo es inapropiado, la resolución no se controla de forma adecuada y la reacción inflamatoria origina la destrucción del tejido.

Cada vez hay más evidencias de que la inflamación bronquial característica del asma representa una forma especializada de inmunidad mediada por células, en la que productos de citoquinas, tales como IL-4 e IL-5, liberados por linfocitos T-adyuvantes 2 (Th2), dirigen la acumulación y activación de granulocitos, en particular eosinófilos y, en menor extensión, basófilos. Mediante la liberación de proteínas básicas citotóxicas, mediadores pro-inflamatorios y radicales de oxígeno, los eosinófilos generan lesiones en la mucosa e inician mecanismos que subyacen a la hiperreactividad bronquial. Por lo tanto, es probable que el bloqueo del reclutamiento y la activación de células Th2 y eosinófilos tenga propiedades antiinflamatorias en el asma. Además, los eosinófilos se han implicado en otros tipos de enfermedades tales como rinitis, eccema, síndrome del intestino irritado e infecciones parasitarias.

Las quimioquinas son una gran familia de pequeñas proteínas que participan en el tráfico y reclutamiento de leucocitos (como revisión, véase Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998). Éstas se liberan por una amplia diversidad de células y actúan atrayendo y activando diversos tipos celulares, incluyendo eosinófilos, basófilos, neutrófilos, macrófagos, linfocitos T y B. Hay dos familias principales de quimioquinas, quimioquirias CXC-(a) y CC-(ß), clasificadas de acuerdo con la separación de dos restos de cisteína conservados cerca del extremo amino de las proteínas quimioquinas. Las quimioquinas se unen a receptores específicos de la superficie celular que pertenecen a la familia de proteínas de siete dominios transmembrana acopladas a la proteína G (como revisión, véase Luster, 1998). La activación de receptores de quimioquina produce, entre otras respuestas, un aumento del calcio intracelular, cambios en la forma celular, una mayor expresión de moléculas de adhesión celular, desgranulación y promoción de la migración celular (quimiotaxis).

Hasta la fecha, se han identificado varios receptores de quimioquina CC y tiene una importancia particular para la presente invención el receptor-3 de quimioquina CC (CCR-3), que se expresa predominantemente en eosinófilos y también en basófilos, células cebadas y células Th2. Se sabe que las quimioquinas que actúan en CCR-3, tales como RANTES, MCP-3 y MCP-4, reclutan y activan los eosinófilos. Son de un interés particular la eotaxina y la eotaxina-2, que se unen específicamente a CCR-3. La localización y función de las quimioquinas CCR-3 indican que desempeñan un papel central en el desarrollo de enfermedades alérgicas tales como el asma. De esta forma, CCR-3 se expresa específicamente en todos los tipos celulares principales implicados en respuestas alérgicas inflamatorias. Las quimioquinas que actúan en CCR-3 se generan en respuesta a estímulos inflamatorios y actúan reclutando estos tipos celulares en los sitios de inflamación, donde llevan a cabo su activación (por ejemplo, Griffiths y col., J. Exp. Med., 179, 881-887 (1994), Lloyd y col., J. Exp. Med., 191, 265-273 (2000)). Además, los anticuerpos monoclonales anti-CCR-3 inhiben completamente la interacción de la eotaxina con eosinófilos (Heath, H. y col., J. Clin. Invest. 99 (2), 178-184 (1997)), mientras que un anticuerpo para la quimioquina específica CCR-3, eotaxina, redujo tanto la hiperreactividad bronquial como la eosinofilia pulmonar en un modelo animal de asma (Gonzalo y col., J. Exp. Med., 188, 157-167 (1998). De esta forma, muchas líneas de evidencia indican que es muy probable que los antagonistas del receptor CCR-3 tengan utilidad terapéutica para el tratamiento de una serie de afecciones inflamatorias.

Además de un papel clave en los trastornos inflamatorios, las quimioquinas y sus receptores también desempeñan un papel en enfermedades infecciosas. Los citomegalovirus de mamíferos, los virus del herpes y los poxvirus expresan homólogos de receptores de quimioquinas, que pueden activarse por quimioquinas CC humanas tales como RANTES y receptores MCP-3 (como revisión, véase Wells y Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 717-748, 1997). Además, los receptores de quimioquina humanos, tales como CXCR-4, CCR-5 y CCR-3, pueden actuar como co-receptores para la infección de células de mamífero por microbios tales como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). De esta forma, los antagonistas de receptores de quimioquinas, incluyendo los antagonistas de CCR-3, pueden ser útiles en el bloqueo de la infección de células que expresan CCR-3 por VIH o en la prevención de la manipulación de respuestas celulares inmunes por virus tales como citomegalovirus.

La publicación de la solicitud de patente internacional número WO 01/24786 (Shionogi & Co. Ltd.) describe ciertos derivados de arilo y heteroarilo para tratar la diabetes. El documento WO 00/69830 (Torrey Pines Institute for Molecular Studies) describe ciertos compuestos diazacíclicos, y bibliotecas que los contienen, para la investigación biológica. El documento WO 00/18767 (Neurogen Corporation) describe ciertos derivados de piperazina como antagonistas del receptor D4 de dopamina. La patente de Estados Unidos 6.031.097 y el documento 99/21848 (Neurogen Corporation) describen ciertos derivados de aminoisoquinolina como ligandos del receptor de dopamina. El documento WO 99/06384 (Recordati Industria Chimica) describe derivados de piperazina útiles para el tratamiento de la disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior. El documento WO 98/56771 (Schering Aktiengesellschaft) describe ciertos derivados de piperazina como agentes antiinflamatorios. El documento WO 97/47601 (Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd.) describe ciertos compuestos heterocíclicos condensados como agentes bloqueantes del receptor D de dopamina. El documento WO 96/39386 (Schering Corporation) describe ciertos derivados de piperidina como antagonistas de neuroquinina. El documento WO 96/02534 (Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH) describe ciertas piperazina tiopiridinas útiles para combatir bacterias del género Helicobacter. El documento WO 95/32196 (Merck Sharp & Dohme Limited) describe ciertos derivados de piperazina, piperidina y tetrahidropiridina como antagonistas de 5-HT1 D-alfa. La patente de Estados Unidos 5.389.635 (E.I. Du Pont de Nemours and Company) describe ciertos imidazoles sustituidos como antagonistas de angiotensina-II. La publicación de la solicitud de patente europea número 0 306 440 (Schering Aktiengesellschaft) describe ciertos derivados de imidazol como agentes cardiovasculares.

Ahora se ha encontrado un nuevo compuesto que es un antagonista de CCR-3. Este compuesto bloquea la migración/quimiotaxis de los eosinófilos y, de esta forma, posee propiedades antiinflamatorias. Por lo tanto, este compuesto puede tener un efecto terapéutico beneficioso, especialmente para proporcionar protección frente a las lesiones tisulares...

1. Un compuesto de fórmula (I):

y sales y solvatos del mismo.

2. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo, que comprende acoplar un compuesto de fórmula (II), o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (III)

3. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 para su uso como un agente terapéutico.

4. El uso de un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un ser humano o un animal que padecen o son susceptibles de padecer una afección inflamatoria.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 y un vehículo fisiológicamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de fórmula (IIBR)

en el que A es un grupo amino protegido.

7. Un compuesto de fórmula (IIB)

en la que A es un grupo amino protegido.

8. Un compuesto de fórmula (V)