PROCEDIMIENTO PARA MODULAR LA HEMATOPOYESIS Y EL CRECIMIENTO VASCULAR.
Un procedimiento de estimulación in vitro de una población de células derivadas mesodérmicamente no diferenciadas para que experimenten al menos uno de hematopoyesis o crecimiento vascular,
que comprende hacer que un compuesto acceda a las células de modo que estimule a las células para que experimenten al menos uno de hematopoyesis o crecimiento vascular, en el que el compuesto es un compuesto hedgehog seleccionado de una proteína hedgehog, un péptido funcional de una proteína hedgehog, o una secuencia codificante del mismo incorporada en un vector, y en el que dicho compuesto promueve la señalización de hedgehog, con la condición de que las células no sean células embrionarias humanas
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US98/02633.
Solicitante: PRESIDENT AND FELLOWS OF HARVARD COLLEGE.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: HARVARD UNIVERSITY, UNIVERSITY PLACE, SUITE 256, 124 MT. AUBURN STREET,CAMBRIDGE, MA 02138 US.
Inventor/es: BARON,MARGARET,H, FARRINGTON,SARAH,M, BELAOUSSOFF,MARIA.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 25 de Noviembre de 2009.
Clasificación PCT:
- A61K38/18 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.
- A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
- C12N5/00 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00).
Clasificación antigua:
- A61K38/18 A61K 38/00 […] › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.
- A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
- C12N5/00 C12N […] › Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00).
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para modular la hematopoyesis y el crecimiento vascular.
Campo técnico
Se proporcionan procedimientos y compuestos novedosos para modular la hematopoyesis y el crecimiento vascular in vitro e in vivo.
Técnica anterior
La vida de un nuevo individuo se inicia por la fusión de material génico de los dos gametos, el espermatozoide y el óvulo. Tras varias rondas de división, las células empiezan un proceso de diferenciación que en última instancia da como resultado el organismo adulto maduro. El proceso implica muchas etapas incluyendo un número diverso de factores que actúan en momentos específicos durante la ruta que conduce a la maduración. La maduración hasta la forma adulta no termina completamente el proceso diferenciación. Esto es porque el organismo adulto tiene, además de células completamente diferenciadas, células madre no diferenciadas que están disponibles tanto para el reabastecimiento de células diferenciadas durante el ciclo natural de degeneración y regeneración; como también para la reparación de tejido dañado. Ejemplos de células no diferenciadas en el adulto son células madre de médula ósea (más específicamente células madre hematopoyéticas y células progenitoras) así como células progenitoras endoteliales. Las células de esta clase proporcionan un conjunto de herramientas terapéuticas en la naturaleza para la reparación y reconstitución de tejido dañado o enfermo en un paciente. El uso de este conjunto de herramientas terapéuticas por profesionales sanitarios para tratar pacientes está limitado por la ausencia de procedimientos para manipular las rutas de diferenciación de estas células y para preparar o estimular los números existentes de células no diferenciadas sin provocar diferenciación.
Por tanto, existe una necesidad de descubrir procedimientos novedosos en los que el suministro de células no diferenciadas de cualquier individuo particular puede aumentarse, por ejemplo, estimulando la proliferación de las células sin inducir diferenciación. También es deseable modular la diferenciación de células no diferenciadas de una manera controlada. Las células no diferenciadas que están listas para diferenciarse cuando se estimulan para que lo hagan ofrecen un tratamiento a sujetos que padecen enfermedades en las que o bien las propias células madre se ven reducidas como en quimioterapia que destruye la médula ósea, o bien como alternativa para enfermedades en las que se están reduciendo las células diferenciadas a una tasa superior a la que el organismo puede compensar la pérdida por medio de la utilización del suministro natural de células madre no diferenciadas. Por ejemplo, en el SIDA hay una rápida destrucción de células sanguíneas maduras por el virus de la inmunodeficiencia humana dando como resultado una disminución espectacular de las células inmunitarias en el paciente. Existe una necesidad de identificar los factores que hacen que las células madre proliferen y que puedan modular la diferenciación de modo que se potencie la disponibilidad de tales células.
El organismo adulto contiene tanto células madre endoteliales como células madre hematopoyéticas (HSC). Estas células son no diferenciadas, pero en las condiciones apropiadas, se diferencian para formar células sanguíneas y vasos sanguíneos, respectivamente. Aunque haya amplios estudios sobre el crecimiento vascular en el adulto, no se sabe si el crecimiento vascular se limita a la extensión del vaso (angiogénesis) o si también hay un desarrollo vascular de novo (vasculogénesis). La comprensión de los factores que regulan el crecimiento vascular no es sólo importante en la comprensión de cómo inhibir el crecimiento vascular anómalo como se produce en tumores, artritis reumatoide, hemiangiomas, angiofibromas, psoriasis y proliferación capilar y diabetes sino también en la comprensión de cómo reparar los vasos tras acontecimientos traumáticos incluyendo cirugía, trasplante y privación de nutrientes a tejidos como se produce en enfermedades vasculares tales como las enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares.
En contraposición al crecimiento vascular, la hematopoyesis es normalmente un proceso continuo a lo largo de toda la vida de un adulto. Las células sanguíneas se degradan regularmente y se forman nuevas células dado como resultado una producción diaria de millones de células sanguíneas maduras. Numerosas enfermedades resultan de desequilibrios entre la degradación y la reconstitución de células sanguíneas o de la generación de números inapropiados de ciertas células sanguíneas. Un esquema simplificado de diferenciación de células sanguíneas se proporciona en la figura 12. Este esquema muestra el ruta de desarrollo de ocho tipos diferentes de células sanguíneas que pueden derivarse de una célula madre hematopoyética (HSC) y que pasa por una fase progenitora inmadura. La célula madre hematopoyética pluripotente da lugar a eritrocitos, neutrófilos, basófilos, eosinófilos, plaquetas, mastocitos, monocitos, macrófagos tisulares, osteoclastos y linfocitos T y B a través de varias rutas diferentes. En el adulto, los eritrocitos se forman cuando la célula madre pluripotente se diferencia en BFU-E (una unidad formadora de colonias eritroides en ramillete), que a su vez forma una CFU-E (unidad formadora de colonias eritroides). Los órganos que forman células sanguíneas en el adulto incluyen la médula ósea y en un menor grado, el hígado, mientras que el bazo es el sitio principal de aclaramiento posterior de células sanguíneas viejas o anómalas. Aunque la búsqueda de factores que regulan la hematopoyesis no se ha limitado a los adultos, los estudios en embriones se han limitado a acontecimientos que se producen cuando el embrión ya está en una fase relativamente avanzada de desarrollo.
Con respecto a los acontecimientos celulares en el embrión, Cumano et al., Lymphoid Potential, Probed before Circulation in Mouse, Is Restricted to Caudal Intraembryonic Splanchnopleura, 86 (1996) 907-16, propusieron que las células madre hematopoyéticas (HSC) que pueblan el adulto surgen de un sitio embrionario. Las células sanguíneas que se notifica que son las primeras en surgir en los islotes sanguíneos en el embrión, parecen originarse a partir de células hematopoyéticas progenitoras en la esplacnopleura paraaórtica dentro del embrión en desarrollo. (Cumano et al. (1996). El desarrollo temprano de un ratón se muestra en la figura 14 y la región de formación temprana de silotes sanguíneos se identifica en la periferia de la cavidad extracelómica.
En este momento existen varios factores de crecimiento que se sabe que estimulan células intermediarias de fase temprana en diferentes rutas hematopoyéticas. Estas incluyen los factores de crecimiento hematopoyéticos, eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GMCSF). Por ejemplo, CFU-E responde a eritropoyetina para producir el primero miembro diferenciado reconocible del linaje de eritrocitos, el proeritroblasto. Cuando disminuyen los niveles de oxígeno en la sangre, los niveles de eritropoyetina aumentan, lo que conduce a la producción de más células sanguíneas rojas. Cuando madura una célula sanguínea roja, se convierte en un eritroblasto, que sintetiza una enorme cantidad de hemoglobina y después en un eritrocito. Los eritrocitos dejan la médula ósea para emprender el suministro de oxígeno a los tejidos del cuerpo. Aunque los factores conocidos pueden tener utilidad en el tratamiento de ciertas neoplasias malignas o deficiencias hematológicas/inmunitarias, existe una gran necesidad de desarrollar terapias adicionales, particularmente aquéllas con un rango más amplio de actividades biológicas que actúan de de manera temprana en la ruta de diferenciación. La disponibilidad de una molécula que podría estimular la proliferación y/o diferenciación de HSC de manera temprana en la ruta de diferenciación sería especialmente valiosa como agente terapéutico. Sin embargo, no existen factores que se sepa más allá de toda la duda que estimulan el crecimiento de las propias HSC pluripotentes. Se ha identificado que una proteína denominada factor de células madres está asociada con células hematopoyéticas pluripotentes, pero se cree que este factor es un factor de supervivencia y no un factor que pueda estimular la proliferación de estas células (Caceres-Cortes et al., J. Biol. Chem., 269 (1994), 12084-91). HEMMATI-BRIVANLOU, A ET AL.: "Ventral mesodermal patterning in Xenopus embryos: Expression patterns and activities of BMP-2 and BMP-4" Developmental...
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento de estimulación in vitro de una población de células derivadas mesodérmicamente no diferenciadas para que experimenten al menos uno de hematopoyesis o crecimiento vascular, que comprende hacer que un compuesto acceda a las células de modo que estimule a las células para que experimenten al menos uno de hematopoyesis o crecimiento vascular, en el que el compuesto es un compuesto hedgehog seleccionado de una proteína hedgehog, un péptido funcional de una proteína hedgehog, o una secuencia codificante del mismo incorporada en un vector, y en el que dicho compuesto promueve la señalización de hedgehog, con la condición de que las células no sean células embrionarias humanas.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto hedgehog es una proteína hedgehog o un péptido funcional de una proteína hedgehog, y en el que dicho compuesto hedgehog se une a una proteína patched.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto hedgehog es un péptido funcional de una proteína hedgehog.
4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que el péptido funcional es un péptido funcional de una proteína Sonic hedgehog.
5. El procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto hedgehog es una proteína hedgehog seleccionada de Indian hedgehog, Desert hedgehog o Sonic hedgehog.
6. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que la proteína hedgehog es lndian hedgehog.
7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la composición comprende además un segundo compuesto seleccionado de una proteína TGF-ß o una proteína BMP.
8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que la proteína BMP se selecciona de cualquiera de BMP-2, BMP-4, BMP-6 y BMP-7.
9. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que el compuesto hedgehog es una proteína Sonic hedgehog.
10. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicha población de células se mantiene in vitro en un medio de cultivo y el compuesto hedgehog se proporciona en el medio de cultivo.
11. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que las células son una población de células madre hematopoyéticas.
12. El procedimiento según la reivindicación 11, en el que las células madre hematopoyéticas se seleccionan de cualquiera de células de sangre de cordón umbilical, células de sangre periférica fetal y células de hígado fetal, o se obtienen de médula ósea de adulto.
13. El procedimiento según la reivindicación 10, en el que las células son células progenitoras obtenidas de un ser humano adulto, o células precursoras de un ser humano adulto que pueden experimentar crecimiento vascular cuando se estimulan mediante el compuesto.
14. El procedimiento según la reivindicación 10, en el que las células constituyen tejido embrionario, un cultivo de explante embrionario, o un blastocisto.
15. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que las células son células madre hematopoyéticas aisladas de médula ósea de un animal, o células madre hematopoyéticas seleccionadas de cualquiera de células hematopoyéticas encontradas en al menos uno de médula ósea, sangre de cordón umbilical, sangre periférica fetal e hígado fetal.
16. Un compuesto hedgehog que promueve señalización de hedgehog para estimular al menos uno de hematopoyesis o crecimiento vascular en un ser humano o animal, en el que el compuesto hedgehog es una proteína hedgehog, un péptido funcional de una proteína hedgehog, o una secuencia codificante del mismo incorporada en un vector.
17. El compuesto según la reivindicación 16 para estimular una población de células derivadas mesodérmicamente no diferenciadas para que experimenten al menos uno de hematopoyesis o crecimiento vascular.
18. El compuesto según la reivindicación 16 o la reivindicación 17, en el que el compuesto hedgehog es una proteína hedgehog o un péptido funcional de una proteína hedgehog, y en el que dicho compuesto hedgehog se une a una proteína patched.
19. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en el que el compuesto hedgehog es una proteína hedgehog.
20. El compuesto según la reivindicación 16 o la reivindicación 17, en el que el compuesto hedgehog es un péptido funcional de una proteína hedgehog.
21. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en el que el compuesto hedgehog es una proteína hedgehog seleccionada de cualquiera de Indian hedgehog, Desert hedgehog y Sonic hedgehog.
22. El compuesto según la reivindicación 21, en el que la proteína hedgehog es Indian hedgehog.
23. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, en el que dicho compuesto hedgehog se combina con un segundo compuesto, en el que el segundo compuesto se selecciona de una proteína TGF-ß o una proteína BMP.
24. El compuesto según la reivindicación 23, en el que la proteína BMP se selecciona de cualquiera de BMP-2, BMP-4, BMP-6 y BMP-7.
25. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 24, para estimular una población de células derivadas mesodérmicamente no diferenciadas para que experimenten al menos uno de crecimiento vascular o hematopoyético, y en el que las células son: células madre hematopoyéticas in vivo dentro de la médula ósea de un animal, o células madre hematopoyéticas presentes en un animal y seleccionadas de cualquiera de las células hematopoyéticas encontradas en al menos uno de médula ósea, sangre de cordón umbilical, sangre periférica fetal e hígado fetal.
26. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 25, en el que el compuesto se proporciona como un medicamento administrado mediante cualquiera de las vías oral, intradérmica, subcutánea, transmucosa, intramuscular o intravenosa.
27. El compuesto según la reivindicación 16, para tratar a un sujeto que adolece de un número anómalo de células eritroides.
28. El compuesto según la reivindicación 27, en el que el compuesto hedgehog estimula la proliferación o hematopoyesis de células madre hematopoyéticas.
29. El compuesto según la reivindicación 27 o la reivindicación 28, en el que el compuesto hedgehog es una proteína hedgehog o un péptido funcional de una proteína hedgehog que se une a patched.
30. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en el que el compuesto hedgehog se combina con un segundo compuesto, en el que el segundo compuesto se selecciona de una proteína TGF-ß o una proteína BMP.
31. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, en el que el número anómalo de células eritroides es un número bajo de manera anómala de células eritroides, caracterizado por una anemia en el sujeto, seleccionándose la anemia de cualquiera de anemia aplásica idiopática, anemia aplásica constitucional, formas secundarias de anemia aplásica, anemia mielodisplásica, anemia crónica inducida viral, anemia inducida por enfermedad inflamatoria crónica, anemia inducida por cáncer, anemia crónica inducida por insuficiencia orgánica, trombocitopenia y anemia inducida por fármacos.
32. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, en el que el número anómalo de células eritroides provoca una enfermedad seleccionada de cualquiera de policitemia verdadera y eritroleucemia.
33. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, para tratar a un sujeto que padece una isquemia en los tejidos.
34. El compuesto según la reivindicación 33, en el que la isquemia es isquemia miocárdica.
35. El compuesto según la reivindicación 33 o la reivindicación 34, en el que el compuesto hedgehog es una proteína hedgehog o un péptido funcional de una proteína hedgehog que se une a patched.
36. El compuesto según la reivindicación 33 o la reivindicación 34, en el que el compuesto hedgehog es una proteína hedgehog seleccionada de Sonic hedgehog, Indian hedgehog o Desert hedgehog.
37. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 36, en el que el compuesto hedgehog se combina con un segundo compuesto, en el que el segundo compuesto se selecciona de una proteína TGF-ß o una proteína BMP.
38. Un anticuerpo que inhibe la señalización de hedgehog para tratar el crecimiento vascular potenciado de manera anómala o para inhibir la hematopoyesis en un sujeto.
39. El anticuerpo según la reivindicación 38, en el que el anticuerpo es un anticuerpo de bloqueo de hedgehog.
40. El anticuerpo según la reivindicación 38 o la reivindicación 39, en el que el crecimiento vascular potenciado de manera anómala acompaña al cáncer.
41. El anticuerpo según la reivindicación 40, en el que el cáncer es cáncer de mama.
42. El anticuerpo según la reivindicación 38 o la reivindicación 39, en el que el crecimiento vascular potenciado de manera anómala es neovascularización ocular relacionada con diabetes.
43. El anticuerpo según la reivindicación 38, para tratar una neoplasia maligna hematopoyética.
44. El anticuerpo según la reivindicación 38, para inhibir el crecimiento vascular en sujetos que padecen neovascularización o vascularización en exceso.
45. El anticuerpo según la reivindicación 44, para tratar un tumor sólido o un hemangioma en la infancia.
46. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, para promover la cicatrización de heridas.
47. Uso de un compuesto hedgehog que promueve señalización de hedgehog en la fabricación de un medicamento para estimular al menos uno de hematopoyesis o crecimiento vascular, en el que el compuesto hedgehog es una proteína hedgehog, un péptido funcional de una proteína hedgehog, o una secuencia codificante del mismo incorporada en un vector.
48. El uso según la reivindicación 47, en el que el compuesto hedgehog es según la reivindicación 2 o la reivindicación 5.
49. El uso según la reivindicación 47 ó 48, en el que dicho medicamento es para tratar a un sujeto que padece una isquemia en tejidos.
50. El uso según la reivindicación 49, en el que la isquemia es isquemia miocárdica.
51. El uso de un anticuerpo que inhibe la señalización de hedgehog en la fabricación de un medicamento para tratar el crecimiento vascular potenciado de manera anómala o para inhibir la hematopoyesis en un sujeto.
52. El uso según la reivindicación 51, en el que el anticuerpo es un anticuerpo de bloqueo de hedgehog.
53. El uso según la reivindicación 51 o la reivindicación 52, en el que el crecimiento vascular potenciado de manera anómala es según una cualquiera de las reivindicaciones 40 a 42.
54. El uso según la reivindicación 51, para tratar una neoplasia maligna hematopoyética.
55. El uso según la reivindicación 51, para inhibir el crecimiento vascular en sujetos que padecen neovascularización o vascularización en exceso.
56. El uso según la reivindicación 47 ó 48, en la fabricación de un medicamento para promover la cicatrización de heridas.
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