MEZCLAS BINARIAS DE ACIDO HIALURONICO Y USO TERAPEUTICO DE LAS MISMAS.

Una mezcla binaria que comprende 2 muestras de ácido hialurónico en forma de sal,

en la que las características reológicas de dicha mezcla binaria, en una concentración de 10 mg/ml en disolución acuosa y a una temperatura de 25ºC, son:

- una viscosidad de flujo con un valor de al menos 5 Pa/s a una velocidad de cizalladura de 1/s,

- una viscoelasticidad por reología dinámica con G'' de al menos 7,5 Pa y G'''' de al menos 7,0 Pa a 1 Hz, y en la que dichas dos muestras de ácido hialurónico tienen:

a) a primera muestra un peso molecular medio ponderado menor que 1.000.000 Da,

b) a segunda muestra un peso molecular medio ponderado mayor que 1.500.000

Mezclas binarias de ácido hialurónico y uso terapéutico de las mismas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a mezclas binarias de ácido hialurónico que se pueden obtener con muestras de ácido hialurónico que tienen diferentes pesos moleculares medios ponderados y a su uso para la aplicación intraarticular en enfermedades articulares o para aplicación extraarticular en trastornos del tejido blando.

Antecedentes de la invención

El ácido hialurónico es un polisacárido biológico de alto peso molecular bien conocido, que pertenece a la clase de los glucosaminoglucanos, ampliamente presentes en todos los tejidos conjuntivos de los vertebrados, en el líquido sinovial de las articulaciones y el cartílago, donde es un componente mayoritario, y en los fluidos endobulbares del ojo, y se usa ampliamente en el tratamiento de una variedad de afecciones patológicas. En la naturaleza, su peso molecular puede alcanzar un peso molecular mayor de 10.000 kDa, pero como es conocido, cuando se extrae y manipula, el ácido hialurónico es siempre una muestra identificada normalmente por un peso molecular medio, estando formado por diferentes polímeros que tienen un peso molecular comprendido en un intervalo de pesos moleculares. En otras palabras, una muestra de este biopolímero presenta una distribución de pesos moleculares, de modo que cualquier muestra de HA también se puede caracterizar por un índice de polidispersidad. Por lo tanto, aunque no se especifique, por ácido hialurónico debe entenderse una muestra de ácido hialurónico que tiene un peso molecular medio ponderado determinado (o peso molecular medio numérico) o distribución de pesos moleculares determinada, y la expresión ácido hialurónico o hialuronano o hialuronato, normalmente en forma de la sal sódica, (en lo sucesivo indicado también como HA) tiene el significado de ácido hialurónico exógeno en forma de sal.

Para su aplicación biomédica, se usan desde hace tiempo muchas muestras de este biopolímero extraídas de fuentes animales o caldos bacterianos, para afecciones patológicas tales como la curación de heridas, enfermedades artrósicas/artríticas y cirugía ocular, y estos usos se basan esencialmente en su función biológica en las propiedades físicas no newtoninanas (p. ej., viscosidad y/o su viscoelasticidad estructural) o sus disoluciones acuosas. Las propiedades tanto de viscosidad como/o de viscoelasticidad dependen principalmente del intervalo de peso molecular de las muestras de HA, concentración de polímero, pero otras características técnicas, tales como el grado de reticulación, pueden contribuir a aumentar las propiedades reológicas, así como el peso molecular reivindicado.

De hecho, en las propiedades reológicas de un HA influyen o son el resultado de la combinación de diferentes características técnicas de la muestra considerada. Sin embargo, es del conocimiento y práctica comunes referirse a muestras de HA de alto peso molecular cuando se requieren propiedades de viscosidad y/o viscoelasticidad altas, en particular, por ejemplo, en afecciones inflamatorias de la articulación de la rodilla, donde se usa ácido hialurónico con el fin de complementar el líquido sinovial y por sus propiedades de viscosidad/viscoelásticas.

De hecho, la función principal del ácido HA en el líquido sinovial es proporcionar las propiedades mecánicas adecuadas de la articulación mediante su viscosidad y/o viscoelasticidad, preservando entonces la estructura y función de la matriz articular del cartílago, ya que ambas están afectadas en las enfermedades articulares. Por ejemplo, la osteoartritis es el resultado de sucesos mecánicos y biológicos que desestabilizan las degradaciones y síntesis normales del cartílago articular (Dieppe P. Osteoarthritis. Acta Orthop. Scand. Suppl. 1998; 281:2-5) y se caracteriza por una disminución de la concentración y el peso molecular del HA endógeno, que a su vez puede conducir a signos característicos de dolor y pérdida de función en las articulaciones que llevan peso, tales como la rodilla (Balasz E.A., Denlinger S.L. Viscosupplementation: a new concept in the treatment of osteoarthritis. J. Rheumatol. 1993; 20 (Suppl 39):3-9). Por lo tanto, para la visco-complementación/condroprotección intraarticular con una muestra de HA, se ha establecido una relación directa entre una viscosidad y/o viscoelastidad adecuadas y un peso molecular medio ponderado adecuado, preferiblemente un peso molecular medio ponderado alto para el propósito de restablecer las características de concentración y peso molecular del líquido sinovial, para mejorar el control del dolor y la función articular. En ensayos clínicos, las preparaciones de HA intraarticulares han mostrado un alivio del dolor significativamente mayor que el placebo (Dahlberg L., Lohmander L.S., Ryd L. "Intraarticular injections of hyaluronan in patients with cartilage abnormalities and knee pain". Arthritis Rheum. 1994; 37:521-528; Dougados M., Nguyen M., Listrat V., Amor B. "High molecular weight sodium hyaluronate (hyalectin) in osteoarthritis of the knee: a 1-year placebo-controlled trial". Osteoarthritis Cartilage 1993; 1:97-103; Petrella R.J., DiSilvestro M.D., Hildebrand C. "Effects of hyaluronate sodium on pain and physical functioning in osteoarthritis of the knee". Arch. Intern. Med. 2002; 162:292-298; Karlsson J., Sjogren L. S., Lohmander L. S. "Comparison of two hyaluronan drugs and placebo in patients with knee osteoarthritis: a controlled, randomized, double-blind, parallel-design multi-center study". Rheumatology (Oxford) 2002; 41:1240-1248) y comparables o superiores a los glucocorticoides intraarticulares (Mamlin L.A, Melfi C.A., Parchman M.L., y col. "Management of osteoarthritis of the knee by primary care physicians". Arch. Fam. Med. 1998; 7:563-567). Aunque el alivio del dolor se logra más lentamente con preparaciones de HA que con inyecciones de glucocorticoides intraarticulares, el efecto puede ser considerablemente más largo (Adams M.E., Atkinson M.H., Lussier A.J. y col. "The role of viscosupplementation with hylan GF-20 (Synvisc) in the treatment of osteoarthritis of the knee: a Canadian multi-centre trial comparing hylan GF-20 alone, hylan GF-20 with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and NSAIDs alone". Osteoarthrits Cartilage 1995; 3:213-226). Igualmente, el HA intraarticular ha mostrado una mejora del dolor comparable con las preparaciones antiinflamatorias orales (Adams M.E. y col. 1995 ref. citada). Actualmente, médicos de todo el mundo usan varias preparaciones de HA que difieren de forma consistente en el peso molecular del HA (de 500.000 a 6x10⁶), los regímenes de dosificación y reivindicaciones de eficacia. Específicamente, no está claro si las diferencias de eficacia se encuentran en los productos (Lo G.H., LaValley M., McAlindon T., Felson D. T. "Intra-articular hyaluronic acid in treatment of knee osteoarthritis: a metaanalysis". JAMA 2003; 290:3115-21) aunque los pacientes reciben productos específicos sin ningún criterio objetivo para una elección dada.

Además, se ha descrito que se producen diferencias en la composición del HA endógeno entre los adultos con un desplazamiento en las propiedades de viscoelasticidad en la osteoartritis, que está de acuerdo con el grado de la gravedad y el carácter de los síntomas (Balasz and Denlinger, 1993 ref. citada). La variación de peso molecular calculada en la publicación de Balasz es de 5 a 2 millones.

El tratamiento de la enfermedad articular con HA de peso molecular medio relativamente bajo, puede estar favorecido por el hecho que se menciona en la bibliografía de que las moléculas de HA exógenas posiblemente son atrapadas o adsorbidas en la red de fibras de colágenos (Balasz E.A., Bloom G.D., Swann D.A., Federation Proceedings 1966, 25, 1813-1816). En relación con la fina estructura y el contenido de glucanos de la capa superficial del cartílago articular, no se puede excluir la adsorción de este biopolímero en la administración de visco-complemento, sobre una superficie de cartílago atractor, debido a la presencia de moléculas de colágeno, incluso por interacción electrostática. Por lo tanto, en particular, la difusión de moléculas de HA en la capa interfacial y la adsorción de los polímeros, contenidos en una muestra de HA que tiene un peso molecular medio bajo o relativamente bajo en una concentración relativamente alta, sobre la superficie del cartílago, se puede considerar y se puede favorecer comparado con un peso molecular medio ponderado alto.

Por otra parte, la presencia de ácido hialurónico tanto en el cartílago como...

1. Una mezcla binaria que comprende 2 muestras de ácido hialurónico en forma de sal, en la que las características reológicas de dicha mezcla binaria, en una concentración de 10 mg/ml en disolución acuosa y a una temperatura de 25ºC, son:

- una viscosidad de flujo con un valor de al menos 5 Pa/s a una velocidad de cizalladura de 1/s,

- una viscoelasticidad por reología dinámica con G' de al menos 7,5 Pa y G'' de al menos 7,0 Pa a 1 Hz,

y en la que dichas dos muestras de ácido hialurónico tienen:

a) a primera muestra un peso molecular medio ponderado menor que 1.000.000 Da,

b) a segunda muestra un peso molecular medio ponderado mayor que 1.500.000.

2. La mezcla binaria de acuerdo con la reivindicación 1, en la que las características reológicas de dicha muestra binaria, en una concentración de 10 mg/ml en disolución acuosa y a una temperatura de 25ºC, son:

- una viscosidad de flujo con un valor en un intervalo comprendido de 5 a 25 Pa/s a una velocidad de cizalladura de 1/s,

- una viscoelasticidad por reología dinámica con G' en un intervalo comprendido de 7,5 a 30 Pa y G'' en un intervalo comprendido de 7,0 a 20 Pa a 1 Hz.

3. La mezcla binaria de acuerdo con la reivindicación 2, en la que las características reológicas de dicha muestra binaria, en una concentración de 10 mg/ml en disolución acuosa y a una temperatura de 25ºC, son:

- una viscosidad de flujo con un valor en un intervalo comprendido de 10 a 15 Pa/s a una velocidad de cizalladura de 1/s,

- una viscoelasticidad por reología dinámica con G' en un intervalo comprendido de 10 a 15 Pa y G'' en un intervalo comprendido de 7,0 a 10 Pa a 1 Hz.

4. La mezcla binaria de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dichas 2 muestras de ácido hialurónico tienen:

a) la primera muestra un peso molecular medio ponderado en el intervalo comprendido de 300.000 hasta 1.000.000 Da,

b) la segunda muestra un peso molecular medio ponderado en el intervalo comprendido de 1.500.000 hasta 6.000.000 Da.

5. La mezcla binaria de acuerdo con la reivindicación 4, en la que dichas 2 muestras de ácido hialurónico tienen:

a) la primera muestra un peso molecular medio ponderado en el intervalo comprendido de 500.000 hasta 900.000 Da;

b) la segunda muestra un peso molecular medio ponderado en el intervalo comprendido de 1.800.000 hasta 3.500.000 Da.

6. La mezcla binaria de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la muestra de ácido hialurónico en forma de sal a) y la muestra de ácido hialurónico en forma de sal b) están en una relación en p/p en intervalos comprendidos de 80:20 a 20:80.

7. La mezcla binaria de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicha muestra de ácido hialurónico a) y dicha muestra de ácido hialurónico b) están en una relación en p/p en intervalos comprendidos de 40:60 a 60:40.

8. La mezcla binaria de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicha muestra de ácido hialurónico a) y dicha muestra de ácido hialurónico b) están en una relación en p/p de 50:50.

9. Una mezcla binaria de 2 muestras de ácido hialurónico en forma de sal, en la que las características reológicas de dicha mezcla binaria son, en una concentración de 10 mg/ml en disolución acuosa y a una temperatura de 25ºC:

- una viscosidad de flujo con un valor en un intervalo comprendido de 5 a 25 Pa/s a una velocidad de cizalladura de 1/s,

- una viscoelasticidad por reología dinámica con G' en el intervalo comprendido de 7,5 a 30 Pa y G'' en un intervalo comprendido de 7,0 a 20 Pa a 1 Hz,

y en la que dichas dos muestras de ácido hialurónico tienen:

a) la primera muestra un peso molecular medio ponderado en un intervalo comprendido de 300.000 hasta 1.000.000 Da,

b) la segunda muestra un peso molecular medio ponderado en un intervalo comprendido de 1.500.000 hasta 6.000.000 Da,

pudiéndose obtener dicha mezcla binaria mezclando la muestra de ácido hialurónico en forma de sal a) y la muestra de ácido hialurónico en forma de sal b) en una relación en p/p en intervalos comprendidos de 80:20 a 20:80.

10. La mezcla binaria de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dichas 2 muestras de ácido hialurónico tienen:

a) la primera muestra un peso molecular medio ponderado en el intervalo comprendido de 500.000 hasta 900.000 Da;

b) la segunda muestra un peso molecular medio ponderado en el intervalo comprendido de 1.800.000 hasta 3.500.000 Da.

11. La mezcla binaria de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicha muestra de ácido hialurónico a) y dicha muestra de ácido hialurónico b) están en una relación en p/p en intervalos comprendidos de 40:60 a 60:40.

12. La mezcla binaria de acuerdo con la reivindicación 11, en la que dicha muestra de ácido hialurónico a) y dicha muestra de ácido hialurónico b) están en una relación en p/p de 50:50.

13. Una composición farmacéutica preparada con diluyentes o excipientes adecuados y mezclas binarias de 2 muestras de ácido hialurónico en forma de sal, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que las mezclas binarias de 2 muestras de ácido hialurónico en forma de sal, están en una concentración en un intervalo comprendido de 10 a 20 mg/ml.

15. Uso de mezclas binarias de 2 muestras de ácido hialurónico en forma de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 12, para preparar composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades articulares inflamatorias y/o traumáticas por aplicación intraarticular.

16. Uso de mezclas binarias de 2 muestras de ácido hialurónico en forma de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 12, para preparar composiciones farmacéuticas para el tratamiento adyuvante durante la artroscopia por aplicación intraarticular.

17. Uso de mezclas binarias de 2 muestras de ácido hialurónico en forma de sal de acuerdo con las reivindicaciones 15 y 16, en el que dichas enfermedades articulares inflamatorias y/o traumáticas se seleccionan del grupo que consiste en osteoartritis, artrosis o rotura de menisco.

18. Uso de mezclas binarias de 2 muestras de ácido hialurónico en forma de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 12, para preparar composiciones farmacéuticas para aplicación extraarticular en trastornos de los tejidos blandos.

19. Uso de mezclas binarias de 2 muestras de ácido hialurónico en forma de sal de acuerdo con la reivindicación 18, en el que dichos trastornos se seleccionan del grupo que consiste en torcedura, esquince y traumatismo.