METODO Y DISPOSITIVO PARA LA ATOMIZACION DE UN LIQUIDO.

Método para la atomización de una formulación medicamentosa líquida exenta de gas (2),

por medio de un dispositivo de inhalación, en el cual la formulación 5 medicamentosa líquida exenta de gas (2) es dirigida en forma de un chorro (4) sobre una superficie de contacto caliente o calentada (5) y, así, se vaporiza parcialmente con el fin de atomizar la restante formulación medicamentosa líquida exenta de gas (2), de manera no directa, en pequeñas gotitas (6), y 10 generar un aerosol pulmonarmente accesible (7)

La presente invención se refiere a un método y a un dispositivo para la atomización (nebulización) de una formulación medicamentosa líquida exenta de gas, así como también a un método para la producción de dicho dispositivo.

10 En la atomización de una formulación medicamentosa, el objetivo es el de convertir una cantidad exactamente definida de un constituyente activo, tanto como sea posible, en un aerosol para inhalación. El aerosol debería caracterizarse por un pequeño valor medio del tamaño de la gotita, por una

15 distribución estrecha por tamaños de las gotitas, y por un pequeño momento (baja velocidad de propagación). La expresión "formulación medicamentosa" empleada en la presente invención, se entiende que incluye, aparte de los medicamentos, también agentes terapéuticos o similares, en

20 particular, por lo tanto, todos los tipos de agentes para inhalación. El término "aerosol" se entiende, en el contexto de la presente invención, que significa de preferencia, un conjunto nebuloso de un gran número de gotitas de líquido atomizado

25 con una distribución por tamaños, de preferencia substancialmente no dirigida (randomizada), y/o una amplia distribución espacial de las direcciones del movimiento, y de preferencia, con bajas velocidades de las gotitas. Las patentes WO 92/04065 A1, WO 03/047763 A1, EP 0 471 323 A1, EP 0 653 218 A1 y US 5.241.954, describen nebulizadores para líquidos para fines de inhalación. El líquido está mezclado en cada caso con una corriente de gas y dirigido sobre una superficie deflactante para efectuar la nebulización. Esto es complicado y no siempre es efectivo, y en particular, el tamaño de la gotita puede variar en gran manera.

La patente WO 92/19383 A1 describe la atomización de un líquido sin ninguna adición de una corriente de gas o de aire comprimido. Un chorro de líquido es dirigido sobre una superficie deflectora cónica para la atomización, de manera que el líquido es atomizado en un plano transversal al eje del cono, con el fin de generar gotitas con un diámetro inferior a los 10 µm para fines de inhalación. Es difícil generar un aerosol por ese camino, teniendo un tamaño de gotita definido y una distribución por tamaños de gotita

10 constante y estrecha. La patente US 5.261.949 A se refiere a un método para la producción de un líquido atomizado para ser transmitido a una corriente de un gas portador y a un aparato para la aplicación del método. Una niebla líquida para ser transmitida a una corriente de gas portador se produce a partir de un líquido por la atomización del líquido en la corriente de gas portador en forma de una colección de gotitas, deflectando el conjunto de gotitas en la corriente de gas portador en una región deflectora, separando las gotitas en el conjunto de gotitas que sobrepasan un tamaño máximo, de la corriente de gas portador, recogiendo por lo menos una parte de las gotitas separadas sobre por lo menos una superficie de contacto calefaccionable, y vaporizándolas, por lo menos parcialmente, en la corriente de gas portador. Este método requiere una primera aerosolización del líquido en un spray de gotitas y una segunda aerosolización de las gotitas más grandes, por medio de la superficie de contacto caliente. Otra desventaja consiste en que la corriente de gas portador es necesaria. Esto hace difícil, o incluso imposible, el generar un aerosol con las deseadas características, en particular una baja velocidad de propagación. Además, el método no es adecuado para los inhaladores para generar un aerosol definido de una formulación médica.

La patente FR 2 682 049 A1 se refiere a un dispositivo para generar una mezcla de aire y vapor de peróxido de hidrógeno. El dispositivo comprende una tobera para la atomización reumáticamente, del peróxido de hidrógeno líquido y genera una mezcla de aire y gotitas de peróxido de hidrógeno. Este aerosol está dirigido a una superficie de contacto calentada aproximadamente a 200 °C. De esta forma, las gotitas de peróxido de hidrógeno se vaporizan de manera que se genera vapor de peróxido de hidrógeno.

10 La patente US 6.503.362 B1, describe diferentes montajes de la tobera para la atomización de un flujo de un fluido mediante la descarga de una pluralidad de chorros líquidos, mediante lo cual los chorros de fluido son conducidos mediante canales de flujo, de manera que los chorros chocan uno contra otro y mediante lo cual el fluido se atomiza. Los conductos que conducen el fluido están montados mediante ranuras grabadas en un material de placa de silicio y uniendo la placa grabada con una placa de vidrio mediante lo cual se forma una tobera.

20 La patente GB 2 214 088 A se refiere a un sistema nebulizador calentado para la producción de un gas para inhalar humidificado y calentado, para ser inhalado por un paciente sometido a una terapia de inhalación. Se descarga oxígeno presurizado por medio de una tobera y se genera una corriente aerosolizada en una zona deflectante, separando las gotitas del conjunto de gotitas, que exceden de un tamaño máximo, de la corriente de gas portador, recogiendo por lo menos una parte de las gotitas separadas sobre por lo menos el spray de agua líquida y aire ambiente. Este aerosol se dirige a un modelo cónico sobre una superficie anular calentada sobre la cual el aerosol incide. La superficie calentada volatiliza por lo menos una parte del aerosol mientras que permite que el resto entre en coalescencia y regrese a través de una embocadura al depósito de agua líquida. Así, se pretende que

el vapor de agua generado, una vez humidificado y calentado, pueda ser respirado. La patente GB 744.547 A, se refiere a un método para la producción térmica de un aerosol de un insecticida, como por ejemplo el DDT, un bactericida o un material activo similar, del cual una solución o dispersión del material activo en un vehículo más volátil, es forzada a chocar sobre una superficie, se calienta a una temperatura por encima del punto de ebullición del vehículo. A consecuencia de la consiguiente rápida ebullición del vehículo, éste último asume un estado en el cual la fase voluminosa del material de ebullición se separa de la superficie caliente mediante una capa de vapor del vehículo. El líquido se descarga entre dos placas calientes o bien a través de un conducto rodeado por

15 una camisa caliente. Este método no es adecuado para la generación de un aerosol definido con unas características deseadas, en particular con una baja velocidad de propagación y/o un pequeño tamaño de partícula. La empresa Canon ofrece en el mercado, bajo el número de referencia "i850", una impresora que opera de acuerdo con el principio del llamado chorro de burbujas. La impresora comprende una pluralidad de aberturas en forma de toberas con un diámetro de 10 µm para la eyección de gotitas de tinta con un volumen de 2 plitros, es decir con un diámetro de aproximadamente 12 µm. Las cámaras de líquido en las cuales la tinta se vaporiza por medio de un elemento electrotérmico, están asociadas con las aberturas en forma de toberas. El cambio de volumen que tiene lugar en la vaporización, conduce a la eyección de las gotitas de tinta a través de las

30 aberturas en forma de toberas. Con el fin de lograr la resolución deseada de por ejemplo 4.800 dpi, las gotitas de tinta son expulsadas a alta velocidad (10 m/segundo o más) en una dirección específica a través de una tobera. En el principio de chorro de burbujas, un factor que trae complicaciones es que la eyección de las gotitas

individuales y de acuerdo con la renovada vaporización de tinta, tienen que ser controladas individualmente para las toberas individuales, con el fin de lograr una imagen de impresión deseada. Además de la sincronización, el lugar y el 5 momento de la gotitas formadas, son importantes en el principio de chorro de burbujas. Por esta razón la cabeza impresora comprende una pluralidad de calefactores individuales, cámaras de tinta y toberas, en la cual cada configuración de un calefactor, una cámara de tinta y una 10 tobera, puede generar y expulsar gotitas individuales solamente en sucesión. Dicha cabeza impresora es complicada y cara de construir. Se requiere un gran número de toberas para lograr la velocidad de las gotitas que es normalmente necesaria para un inhalador. Además, existe el peligro de una 15 retención no detectada o bloqueo de las toberas individuales así como también el fallo de elementos calefactores individuales, por ejemplo debido a depósitos o similar. Además, cuando el principio del chorro de...

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1. Método para la atomización de una formulación medicamentosa líquida exenta de gas (2), por medio de un dispositivo de inhalación, en el cual la formulación medicamentosa líquida exenta de gas (2) es dirigida en forma de un chorro (4) sobre una superficie de contacto caliente o calentada (5) y, así, se vaporiza parcialmente con el fin de atomizar la restante formulación medicamentosa líquida exenta de gas (2), de manera no directa, en pequeñas gotitas (6), y generar un aerosol pulmonarmente accesible (7).

2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, se atomizan pequeñas cantidades de líquido (2) en sucesión, y/o en paralelo, de preferencia en donde cada cantidad individual se atomiza en una pluralidad de gotitas (6), y/o que el líquido (2) se atomiza en gotitas

(6) sin emplear paredes laterales, y/o que el caudal del líquido atomizado (2) es por lo menos de 30 µl/segundo.

3. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, el líquido (2) se 20 suministra durante la atomización de manera continua y/o solamente en forma de un chorro de preferencia definido o enfocado (4) y/o como un chorro libre (4) sobre la superficie de contacto (5), y/o que el diámetro del chorro se ajusta, controla o regula con el fin de lograr el deseado tamaño de gotitas y/o una velocidad de propagación del aerosol (7) y/o que el diámetro del chorro sea inferior de 1 a 50 µm en particular inferior a 20 µm.

4. Método de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque, el aerosol (7) se dosifica mediante la dosificación del chorro (4), y/o que el flujo de líquido o el flujo de chorro es aproximadamente de 5 a 100 µl/segundo y/o que el líquido (2) se dispensa en dosis medidas, de preferencia aproximadamente de 10 a 100 µl.

5. Método de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, 35 caracterizado porque, la longitud del chorro libre es inferior a 1 mm, en particular inferior a 500 µm, con particular preferencia substancialmente de 100 a 300 µm.

6. Método de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque, el líquido (2) se suministra para la atomización simultáneamente en una pluralidad de chorros (4), de preferencia en donde los chorros (4) impactan sobre varias superficies de contacto (5)

o varias zonas de la misma superficie de contacto (5), y/o que el líquido (2) se deflecta sobre la superficie de 10 contacto (5), especialmente una superficie deflectora, y en particular una parte del líquido (2) se vaporiza directamente sin retraso de la ebullición cuando impacta sobre la superficie deflectora (5), y/o que la temperatura de la superficie de contacto (5) se ajusta, controla, o regula, con el fin de lograr un deseado tamaño de gotitas y/o una deseada velocidad de propagación del aerosol (7).

7. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, la temperatura de la superficie de contacto (5) es de preferencia por lo menos de 20 °C, con más particular preferencia, por lo menos 50 °C, por encima del punto de ebullición del líquido (2), ó por lo menos de un constituyente del líquido (2) como por ejemplo un disolvente, y/o que la temperatura de la superficie de contacto (5) es aproximadamente de 250 a 400 °C, por lo menos al principio de la vaporización o dispensación del líquido

(2) y/o que la superficie de contacto (5) está calentada eléctricamente y/o calentada mediante radiación lumínica y/o químicamente calentada.

8. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, el líquido (2) impacta en un ángulo de 10° a 90°, de preferencia 40° a 70°, sobre la superficie de contacto (5), y/o que el ángulo de impacto del líquido (2) sobre la superficie de contacto (5), se ajusta, controla o regula con el fin de lograr un deseado tamaño de gotitas y/o una deseada velocidad de propagación del aerosol (7), y/o que el líquido (2) es suministrado a, o choca contra, la superficie de contacto (5) a una presión de 0,05 a 3 MPa, de preferencia 0,1 a 0,3 MPa.

9. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, la presión de suministro del líquido (2) se ajusta, controla o regula con el fin de lograr un deseado tamaño de gotitas y/o una deseada velocidad de propagación del aerosol (7), y/o que el aerosol (7), se genera solamente por una vaporización parcial y/o que el líquido (2) es dirigido solamente en forma de un chorro (4) de líquido (2) de preferencia enfocado o definido sobre la superficie de contacto (5), y/o que solamente se vaporiza hasta el 15% en volumen del líquido (2), cuando incide sobre la superficie de contacto (5).

15 10. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, la velocidad de propagación del aerosol (7) es muy baja, en particular inferior a 1 m/segundo, y/o que el diámetro medio de las gotitas (6) es inferior a 10 µm, de preferencia de 1 a 7 µm, en particular substancialmente 5 µm o menos, y/o que el volumen medio de las gotitas (6) es inferior a un plitro, en particular substancialmente 0,1 plitro o menos, y/o que una formulación medicamentosa o un agente cosmético, se emplea como líquido (2) y se atomiza.

11. Inhalador (1) para la atomización de una formulación medicamentosa líquida (2), que comprende una tobera (3) para la generación de un chorro libre (4) de líquido exento de gas

(2) y una superficie de contacto (5) sobre la cual impacta el chorro (4), 30 caracterizado porque, el inhalador (1) comprende

un dispositivo calefactor eléctrico (9), asociado con la superficie de contacto (5), de forma que la superficie de contacto (5) puede ser calentada y una parte del líquido exento de gas (2) se vaporiza al impactar contra la superficie de contacto (5) con el fin de generar un aerosol pulmonarmente accesible (7).

12. Inhalador de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque, el líquido (2) está exento de gas, y/o que el líquido (2) es una formulación medicamentosa líquida o un agente cosmético, y/o que el chorro (4) puede ser expulsado desde la tobera (3) ó impacta sobre la superficie de contacto (5) a una presión de 0,05 a 3 MPa, de preferencia 0,1 a 0,3 MPa.

10 13. Inhalador de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque, el chorro (4) tiene una sección transversal substancialmente redonda, y/o que el diámetro medio del chorro (4) es de 1 a 50 µm, en particular inferior a 20 µm, al salir de la tobera (3), ó cuando choca con la superficie de contacto (5), y/o que la longitud del chorro libre es inferior a 1 mm, en particular inferior a 500 µm, con particular preferencia substancialmente 100 a 300 µm, y/o que el flujo de líquido o flujo del chorro es aproximadamente de 5 a 100 µl/segundo y/o que el líquido (2) se dispensa en dosis medidas de preferencia aproximadamente 10 a 100 µl.

14. Inhalador de acuerdo con una de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque solamente hasta el 15% en volumen del líquido (2) se vaporiza cuando impacta sobre la superficie de contacto (5) y/o que una pluralidad de chorros (4) pueden opcionalmente ser producidos por medio de una pluralidad de toberas (3), en las cuales los chorros (4) impactan sobre varias superficies de contacto (5) ó varias zonas de la misma superficie de contacto (5) y/o que la superficie de contacto (5) está a una distancia como máximo de 15 mm, en particular menos de 5 mm y con más particular preferencia menos de 1 mm, de la tobera (3).

15. Inhalador de acuerdo con una de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizado porque, la tobera (3) y la superficie de contacto (5) están rígidamente unidas entre sí, de preferencia en forma de un bloque o una pieza única, en particular como una parte estructural o monobloque común, y/o que la temperatura de la superficie de contacto (5) puede ajustarse, controlarse o regularse.

16. Inhalador de acuerdo con una de las reivindicaciones 11 a 15, caracterizado porque, la temperatura de la superficie de contacto (5) es de preferencia por lo menos 20 °C, con más preferencia por lo menos 50 °C, por encima del punto de ebullición del líquido (2) ó por lo menos de un constituyente del líquido (2), como por ejemplo un disolvente, y/o que la temperatura de la superficie de contacto (5) es aproximadamente de 250 a 400 °C, por lo menos al principio de la vaporización o dispensación del líquido (2), y/o que la superficie de contacto (5) consiste en un metal, un material semiconductor como el silicio, cerámica o vidrio, o está recubierto con los mismos o con nitruro de silicio, carburo de silicio o teflón.

17. Inhalador de acuerdo con una de las reivindicaciones 11 a 16, caracterizado porque, la superficie de contacto (5) está formada como una superficie deflectora, y/o que la superficie de contacto (5) es microscópicamente lisa o está micoestructurada o es microrugosa, y/o que la superficie de contacto (5) es cóncava.

18. Inhalador de acuerdo con una de las reivindicaciones 11 a 17, caracterizado porque, el ángulo de impacto del chorro (4) sobre la superficie de contacto (5) es de 10° a 90°, de preferencia, de 40° a 70°, y/o que el ángulo de impacto del chorro (4) sobre la superficie de contacto (5), puede ser ajustada, controlada o regulada.

19. Inhalador de acuerdo con una de las reivindicaciones 11 a 18, caracterizado porque, el aerosol (7) forma una nube por lo menos substancialmente estacionaria y/o a una velocidad de propagación solamente muy baja, de preferencia inferior a 1 m/segundo, y/o que el aerosol (7) tiene un tamaño de gotita medio inferior a 10 µm, de preferencia de 1 a 7 µm, en particular substancialmente 5 µm ó menos.

20. Método para la producción de un inhalador (1) de acuerdo con una de las reivindicaciones 11 a 19, en donde la tobera (3) está formada de una pieza de material (13) y una cubierta (14), la tobera (3) y opcionalmente una línea de alimentación (8) a la tobera (3) para el líquido (2), se forman mediante tratamiento por grabado con aguafuerte en la pieza de material (13) sobre el lado que mira hacia la cubierta (14), y que la cubierta (14) está rígidamente unida a la pieza de material (13), en particular mediante una unión anódica, y/o que la pieza de material (13) es de silicio, y/o que la cubierta (14) consiste en silicio o vidrio, y la pieza de material (13) y la cubierta (14) están fabricadas de un material en forma de placa, caracterizado porque, un compósito de placas se forma a partir del mismo el cual se separa en una pluralidad de dispositivos (1), en donde se forma un entrante (15) entre la tobera (3) y la superficie de contacto (5) mediante un corte adecuado en el compósito de placas antes de la separación en dispositivos indivi-duales (1).

20 21. Método de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado porque, está dispuesto un dispositivo calefactor (9) asociado con la superficie de contacto (5), formado por deposición en fase vapor sobre una pared lateral y de preferencia, recubierto por medio de una capa protectora para formar la superficie de contacto (5).

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