El uso de un inhibidor parcial del factor VIII para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento del síndrome de respuesta inflamatoria generalizada asociado con infección y/o sepsis y/o choque séptico y/o septicemia en mamíferos,

donde dicho inhibidor parcial es un anticuerpo monoclonal o uno de sus fragmentos que se une a un sitio del factor VIII o de un complejo que implica al factor VIII, y que tiene la capacidad de inactivar el factor VIII o un complejo que implica al factor VIII al menos aproximadamente en 25% y a lo sumo en 95%, como se determina mediante análisis cromogénico, cuando el anticuerpo monoclonal mencionado o su fragmento se encuentra en un exceso molar con respecto al factor VIII

Método y composición farmacéutica para prevenir y/o tratar el síndrome de respuesta inflamatoria generalizada.

La presente invención describe la prevención y/o el tratamiento del síndrome de respuesta inflamatoria generalizada asociado a la infección en mamíferos. La invención describe adicionalmente composiciones farmacéuticas para el tratamiento terapéutico de la sepsis y/o el choque séptico, así como la septicemia.

Antecedentes de la invención

La inflamación generalizada es el posible punto final de numerosas condiciones clínicas incluyendo la pancreatitis, la isquemia, el trauma múltiple y la lesión de tejidos, el choque hemorrágico, la lesión de órganos mediada por el sistema inmunitario y la infección. Puesto que se observan cambios patológicos bastante comparables en la inflamación generalizada independientemente de la causa inicial, el término "síndrome de respuestas inflamatoria generalizada" (en adelante "SRIG") ha sido citado comúnmente para representar tales cambios y es utilizado por lo tanto en la presente solicitud de acuerdo con las recomendaciones del American College of Chest Physicians formulado por R.C. Bone et al. en Chest (1992) 101:1644-55.

La sepsis representa un SRIG asociado a infección. El choque, ya sea de origen séptico o no, está caracterizado a saber por (a) hipotensión persistente a pesar de una resucitación adecuada del fluido y (b) anomalías relacionadas con la hipoperfusión o la disfunción orgánica.

El SRIG, y la sepsis en particular, es un trastorno bastante frecuente. Estimaciones recientes han indicado que se diagnostican cada año aproximadamente 400.000 casos de sepsis en los Estados Unidos de América, evolucionando aproximadamente 50% de ellos a choque séptico. Este último está asociado con una tasa de mortalidad de aproximadamente 50%. Además, la frecuencia de sepsis y choque séptico está aumentando a pesar del uso de terapias con antibióticos eficaces y medidas de resucitación basadas en el reciente conocimiento de la pato-fisiología de la sepsis y sus complicaciones. Se piensa que este incremento de la frecuencia está relacionado con un incremento del número de pacientes inmunocomprometidos, una población creciente de pacientes ancianos y una resistencia significativa a algunas terapias antimicrobianas.

De acuerdo con Bone et al. en Chest (1997) 112:235-43, la inflamación generalizada temprana, que es una parte integrante del SRIG, es compensada normalmente por una respuesta anti-inflamatoria posterior. Un equilibrio entre los eventos pro-inflamatorios y anti-inflamatorios conduce a un resultado clínico favorable. No obstante, el equilibrio entre estos dos eventos antagónicos es frágil y se trastoca fácilmente, puesto que están implicados muchos mediadores interaccionantes.

En los últimos años se ha acumulado mucho conocimiento acerca de la patofisiología del SRIG y el desarrollo del choque séptico relacionado, cuyo paradigma se debe a la infección con microorganismos gram (-). De este modo las endotoxinas liberadas por tales microorganismos activan numerosas células anfitrionas y en particular monocitos y macrófagos. Esto da como resultado la producción de citoquinas pro-inflamatorias incluyendo el factor de necrosis tumoral (referido en adelante como TNF), las interleuquinas 1, 6 y 8 (referidas en adelante como IL-1, IL-6 e IL-8). Las enzimas producidas por las mismas células conducen a la activación de los sistemas de coagulación, del complemento y de la bradiquinina. Los radicales superóxido y los metabolitos del ácido araquidónico, incluyendo el factor de activación plaquetario (referido en adelante como FAP) son producidos de acuerdo con Parillo et al en Ann. Intern. Med. (1990) 113:227-242.

La activación del sistema de coagulación junto con la adherencia de células polimorfonucleares y plaquetas al endotelio vascular es esencial en la patogénesis del SRIG puesto que da como resultado la formación de trombos en la microvasculatura. Los trombos deterioran la perfusión en los órganos, lo que termina en una disfunción o fallo orgánico. A nivel intestinal, esto produce un aumento de la absorción de endotoxinas de la flora bacteriana, que refuerza adicionalmente la liberación de citoquinas pro-inflamatorias y la disfunción orgánica. La coagulación intravascular diseminada (referida en adelante como CID) es por lo tanto un componente esencial de la patofisiología de la sepsis y el choque séptico.

Más tarde emerge una respuesta anti-inflamatoria compensatoria, de la cual dependerán las consecuencias de la sepsis. Las respuestas demasiado débiles o demasiado fuertes pueden agravar la situación clínica al no lograr controlar la CID o conducir a una hemorragia incontrolada y a una supresión inmunitaria con un aumento de susceptibilidad a infecciones adicionales. Los factores individuales que intervienen en esta fase anti-inflamatoria no están completamente identificados con certeza pero se han implicado claramente numerosas moléculas. De este modo los niveles de antitrombina (referida en adelante como AT, un inhibidor de serina proteasa del plasma con una concentración en plasma normal de 3 µmoles/L), la proteína C activada (PCA) y el inhibidor de la vía del factor tisular (referido en adelante como IVFT, otra proteína unida al endotelio), tres potentes inhibidores que actúan en diferentes etapas en la cascada de coagulación, son severamente reducidos durante la sepsis y sus concentraciones en plasma están inversamente relacionadas con la mala prognosis clínica de acuerdo con E. F. Mammen en Intesive Care Med. (1998) 24:649-50. Tales niveles reducidos se deben tanto a un aumento del consumo como a una reducción de la síntesis, a saber por el hígado.

El sistema de coagulación se divide actualmente en una fase de inicio, una fase de amplificación y una fase efectiva. El inicio se produce por la activación del factor VII sobre el factor tisular (FT) o por el factor de contacto XII. Esto da como resultado la generación de pequeñas cantidades de trombina, que activa un bucle de amplificación que conduce a más formación de trombina. En este bucle de amplificación están activados dos co-factores, el factor V y el factor VIII, siendo su función incrementar en varios log de magnitud la escisión de la protrombina y el factor X respectivamente. La fase efectiva de la cascada de coagulación conduce eventualmente a la formación de fibrina y la retracción del coágulo. Por lo tanto la trombina ocupa un papel central en el desarrollo de la CID asociada con la sepsis o el SRIG de otro origen. Este descubrimiento ha conducido a intentos terapéuticos para reducir la formación de trombina. En seres humanos, los estudios que comparaban la antitrombina con un inhibidor de proteasa sintética (Maki et al. en Gynecol. Obstet. Invest. (1987) 23:230-240) o heparina (Blauhut et al. en Thromb. Res. (1985) 39:81-89) documentaron una atenuación significativa de la coagulación intravascular diseminada tras el tratamiento con antitrombina, pero ninguno incluyó un grupo de control con placebo. De acuerdo con Fournier et al. en DIC, Excerpta Medica, Amsterdam (1993) 221-226, un ensayo doble ciego controlado con placebo en pacientes con tratamiento de choque séptico y CID con un producto concentrado de antitrombina en plasma logró una corrección significativamente más temprana de la CID pero no logró disminuir la mortalidad de una manera significativa. Más recientemente, se ha sometido a ensayo AT derivada de plasma o recombinante en el control de la sepsis, a saber de acuerdo con Eisele et al. en Intensive Care Med. (1998) 24:663-72. No obstante todas estas realizaciones encontraron graves problemas. La antitrombina del plasma natural es un inhibidor de la trombina relativamente mediocre (logra una inhibición total de la trombina, pero solamente a concentraciones muy elevadas), pero su efecto inhibidor se incrementa 10.000 veces en presencia de heparina. Son necesarias concentraciones elevadas de antitrombina para evitar el choque en modelos animales de sepsis, de acuerdo con Büller et al. en Am. J. Med. (1989) 87:44-48 y Vinazzer en Clin. Appl. Thromb/Hemost. (1995) 1:62-65. Debido al moderado tiempo de supervivencia de la antitrombina en la circulación (una vida media de aproximadamente 3 días fue referida por Schwartz et al. en Am. J. Med. (1989) 87:53-60 y Menache et al. en Blood (1990) 75:33-39) y su consumo en SRIG, su actividad debe ser controlada regularmente. Teóricamente, la terapia combinada con anti-trombina y heparina debe ser más eficaz que la antitrombina sola en la gestión del choque, pero desafortunadamente esta forma de tratamiento...

1. El uso de un inhibidor parcial del factor VIII para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento del síndrome de respuesta inflamatoria generalizada asociado con infección y/o sepsis y/o choque séptico y/o septicemia en mamíferos, donde dicho inhibidor parcial es un anticuerpo monoclonal o uno de sus fragmentos que se une a un sitio del factor VIII o de un complejo que implica al factor VIII, y que tiene la capacidad de inactivar el factor VIII o un complejo que implica al factor VIII al menos aproximadamente en 25% y a lo sumo en 95%, como se determina mediante análisis cromogénico, cuando el anticuerpo monoclonal mencionado o su fragmento se encuentra en un exceso molar con respecto al factor VIII.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho inhibidor parcial es un anticuerpo monoclonal o fragmento que reconoce un epítopo localizado en el dominio C1 del factor VIII.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde dicho inhibidor parcial es un anticuerpo monoclonal humano obtenible de la línea celular denominada KRIX 1 depositada en Belgian Coordinated Collections of Micro-organisms con el número de acceso LMBP 5089CB, o un anticuerpo que tiene una homología de secuencia de al menos 80% con él en las regiones CDR, o uno de sus fragmentos de unión al antígeno.

4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicho inhibidor parcial es un anticuerpo monoclonal que tiene una reactividad idéntica a la de los anticuerpos monoclonales humanos obtenidos de la línea celular KRIX 1 depositada en Belgian Coordinated Collections of Micro-organisms con el número de acceso LMBP 5089CB, o uno de sus fragmentos de unión al antígeno.

5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicho fragmento de dicho anticuerpo es un fragmento Fab, Fab' o F(ab')₂, un fragmento variable de cadena sencilla soluble o anclado a la membrana, o un único dominio variable o una de sus combinaciones.

6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dicho medicamento comprende adicionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente anti-trombótico.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde dicho agente anti-trombótico es la heparina.