MARCADORES BIOQUIMICOS PARA EL EMBOLISMO PULMONAR AGUDO.

Un método para diferenciar entre un embolismo pulmonar múltiple y uno único en un sujeto del que se sospecha que padece un embolismo pulmonar agudo y que muestra una falta aguda de aliento,

condiciones similares al colapso y/o dolor de pecho que comprende a) determinar la cantidad de NT-pro BNP en una muestra del sujeto del que se sospecha que padece un embolismo pulmonar agudo y que muestra una falta aguda de aliento, condiciones similares al colapso y/o dolor de pecho; y b) comparar la cantidad determinada en el paso a) con una cantidad de referencia, en el que una cantidad inferior a la cantidad de referencia es indicativa de un embolismo pulmonar único y una cantidad superior a la cantidad de referencia es indicativa de un embolismo pulmonar múltiple

Marcadores bioquímicos para el embolismo pulmonar agudo.

La presente invención está relacionada con un método de diagnóstico y, en particular, con un método para diferenciar entre un embolismo pulmonar múltiple y único en un sujeto sospechoso de padecer de embolismo pulmonar agudo que comprende determinar la cantidad de NT-proBNP en una muestra de un sujeto sospechoso de padecer de embolismo pulmonar agudo y comparar dicha cantidad con una cantidad de referencia. Además, la presente invención también está relacionada con un método para diferenciar entre embolismo pulmonar crónico y agudo en un sujeto que comprende determinar la cantidad de NT-proANP en un primer y segundo punto temporal y comparar las cantidades determinadas entre ellas. La presente invención también comprende el uso de dispositivos y equipos para llevar a cabo los métodos mencionados.

El embolismo pulmonar es un episodio médico que pone en peligro la vida, especialmente en su forma aguda. Los síntomas clínicos característicos del embolismo pulmonar agudo, normalmente, que tiene como resultado la hospitalización son falta de aliento aguda, condiciones similares al colapso y dolor en el pecho. El embolismo pulmonar está provocado por trombosis que a menudo sucede en las venas femorales. Además, la trombosis puede venir acompañada de otras enfermedades como los defectos genéticos en la cascada de coagulación de la sangre o enfermedades cancerígenas.

Como consecuencia de la trombosis, un trombo flotante puede entrar y ocluir la arteria pulmonar. El tamaño del émbolo determina la posición de la oclusión arterial. La oclusión de una arteria pulmonar resulta en una sobrecarga de volumen en el ventrículo derecho del corazón y, como consecuencia del mismo, a menudo un bajo soporte del lado izquierdo del corazón.

El embolismo pulmonar puede ocurrir como un episodio único acompañado por los síntomas clínicos agudos mencionados anteriormente que resultan, en particular en el caso de los pacientes de emergencia, en la hospitalización o puede resultar de múltiples pequeños embolismos pulmonares en los que tan solo el más reciente viene acompañado con dichos síntomas clínicos. Esta última condición se denomina "embolismo pulmonar múltiple" de ahora en adelante.

Una distinción fiable entre un embolismo pulmonar único y uno múltiple en base a los síntomas clínicos aparentes es imposible. No obstante, dicha distinción así como la identificación fiable de un episodio embólico pulmonar agudo es, en principio, necesario para poder seleccionar una terapia adecuada. Por ejemplo, un embolismo pulmonar único puede tratarse mediante fármacos de acción trombolítica mientras que un episodio agudo como resultado de un embolismo pulmonar múltiple puede necesitar de la eliminación del trombo mediante cirugía.

Así, el problema técnico subyacente a la presente invención puede verse como la provisión de medios y métodos para cumplir con las necesidades anteriormente mencionadas. El problema técnico se soluciona mediante las realizaciones descritas en las reivindicaciones y a continuación.

De acuerdo con esto, la presente invención está relacionada con un método para diferenciar entre un embolismo pulmonar múltiple y uno único en un sujeto sospechoso de padecer un embolismo pulmonar agudo que comprende

a) determinar la cantidad de NT-proBNP en una muestra de un sujeto sospechoso de padecer un embolismo pulmonar agudo; y

b) comparar la cantidad determinada en el paso a) con una cantidad de referencia, en la que una cantidad inferior a la cantidad de referencia es indicativa de un embolismo pulmonar único y una cantidad superior a la cantidad de referencia es indicativa de un embolismo pulmonar múltiple.

El término "diferenciación" tal como se utiliza aquí significa distinguir entre un sujeto que padece de un embolismo pulmonar único o un embolismo pulmonar múltiple en el que los sujetos que padecen de dichas enfermedades muestran esencialmente los mismos síntomas clínicos, es decir, falta aguda de aliento, condiciones similares al colapso y/o dolor de pecho. Además, los sujetos pueden además mostrar una sobrecarga del volumen ventricular derecho del corazón y, como consecuencia del mismo, a menudo un bajo soporte del lado izquierdo del corazón. El término como se utiliza aquí, preferiblemente, incluye el diagnóstico diferencial de cada enfermedad.

Diagnosticar tal como se utiliza aquí, se refiere a evaluar la probabilidad de acuerdo con el que un sujeto padezca las enfermedades referidas en la presente especificación. Tal como deben entender los expertos en la materia, dicha evaluación no pretende normalmente corregir al 100% los sujetos a diagnosticar. El término, no obstante, requiere que una porción de sujetos estadísticamente significativa pueda diagnosticarse si padecen de dicha enfermedad (por ejemplo, una cohorte en un estudio de cohortes). Si una porción es estadísticamente significativa puede determinarse sin dificultad por el experto en la materia utilizando varias herramientas de evaluación estadística bien conocidas, por ejemplo, determinación de los intervalos de confianza, determinación del valor p, prueba de t de Student, prueba de Mann-Whitney etc. Los detalles se encuentra en Dowdy y Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983. Los intervalos de confianza preferibles son al menos del 90%, al menos del 95%, al menos del 97%, al menos del 98% o al menos del 99%. Los valores de p son, preferiblemente, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, o 0,0001.

El diagnóstico de acuerdo con la presente invención también incluye la monitorización, confirmación, subclasificación y predicción de las enfermedades relevantes, síntomas de riesgo de los mismos. La monitorización se refiere a seguir el rastro de una enfermedad ya diagnosticada, o complicación, por ejemplo, analizar la progresión de la enfermedad o la influencia de una tratamiento particular en la progresión de una enfermedad o complicación. La confirmación se refiere al refuerzo o corroboración de un diagnóstico ya realizado utilizando otros indicadores o marcadores. La subclasificación se refiere a definir además un diagnóstico de acuerdo con diferentes subclases de enfermedades diagnosticadas, por ejemplo, definir de acuerdo con las formas medias y severas de la enfermedad. La predicción se refiere al pronóstico de una enfermedad o complicación antes de que sus síntomas o marcadores sean evidentes o se alteren significativamente.

El término "embolismo pulmonar único" tal como se utiliza aquí se refiere e una enfermedad o condición acompañada con los síntomas clínicos anteriormente mencionados de embolismo pulmonar, es decir, falta aguda de aliento, condiciones similares al colapso y/o dolor de pecho y, opcionalmente, sobrecarga del volumen ventricular derecho del corazón que puede estar acompañada por un bajo soporte del corazón izquierdo. El embolismo pulmonar único referido de acuerdo a la presente invención es el resultado de una oclusión arterial única.

De acuerdo con la presente invención, el término "embolismo pulmonar múltiple" se refiere a una enfermedad o condición que está acompañada por los mismos síntomas clínicos generales que los especificados para el embolismo pulmonar único anterior. No obstante, está provocado por episodios oclusivos múltiples en los que solo el episodio más reciente está acompañado por dichos síntomas clínicos aparentes o, en otras palabras, los episodios embólicos previos no han mostrado los síntomas anteriormente mencionados hasta un grado clínico relevante.

El término "sujeto" tal como se utiliza aquí se refiere a animales, preferiblemente mamíferos, y, más preferiblemente, humanos. No obstante, la presente invención abarca que el sujeto pueda, preferiblemente, presentar los anteriormente mencionados síntomas clínicos aparentes de un embolismo pulmonar múltiple y único, respectivamente.

Determinar la cantidad de un NT-proBNP o cualquier otro polipéptido referido aquí de acuerdo con la presente invención se refiere a medir la cantidad o concentración, preferiblemente semi-cuantitativamente o cuantitativamente. La medición puede realizarse directamente o indirectamente. La medición directa s refiere a la medición de la cantidad o concentración del polipéptido sobre la base de la señal que se obtiene del polipéptido en sí y la intensidad que se correlaciona directamente con el número de moléculas del péptido presente en la muestra. Dicha señal - a menudo referida aquí como intensidad de señal - puede obtenerse, por ejemplo,...

1. Un método para diferenciar entre un embolismo pulmonar múltiple y uno único en un sujeto del que se sospecha que padece un embolismo pulmonar agudo y que muestra una falta aguda de aliento, condiciones similares al colapso y/o dolor de pecho que comprende a) determinar la cantidad de NT-pro BNP en una muestra del sujeto del que se sospecha que padece un embolismo pulmonar agudo y que muestra una falta aguda de aliento, condiciones similares al colapso y/o dolor de pecho; y b) comparar la cantidad determinada en el paso a) con una cantidad de referencia, en el que una cantidad inferior a la cantidad de referencia es indicativa de un embolismo pulmonar único y una cantidad superior a la cantidad de referencia es indicativa de un embolismo pulmonar múltiple.

2. El método de la reivindicación 1, en el que dicha cantidad de referencia está entre 6 y 12 veces el límite superior de normalidad (LSN) de NT-pro BNP.

3. El método de la reivindicación 2, en el que el LSN es 125 pg/ml.

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que dicha cantidad de referencia es de 1000 pg/ml.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, que además comprende los pasos de: c) determinar la cantidad de NT-pro ANP en dicha muestra de forma simultanea a la cantidad de NT-pro BNP del paso a); d) determinar la cantidad de NT-pro ANP en una muestra adicional de dicho sujeto, siendo dicha muestra adicional de un momento posterior; e) comparar la cantidad de NT-pro ANP determinada en el paso d) con la cantidad de NT-pro ANP determinada en el paso c), en el que una disminución de NT-pro ANP es indicativa de un embolismo pulmonar agudo.

6. El método de la reivindicación 5, en el que dicho periodo de tiempo es al menos de 2 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas o 12 horas.

7. Un método para diferenciar entre un embolismo pulmonar agudo y crónico en un sujeto que sufre un embolismo pulmonar y muestra una falta aguda de aliento, condiciones similares al colapso y/o dolor de pecho y que comprende: a) determinar la cantidad de NT-pro ANP en la muestra de un sujeto que sufre un embolismo pulmonar, de un primer momento temporal; b) determinar la cantidad de NT-pro ANP en la muestra de un sujeto que sufre un embolismo pulmonar, de un segundo momento temporal tras un periodo de tiempo; y c) comparar la cantidad de NT-pro ANP determinada en el paso a) con la cantidad de NT-pro ANP determinada en el paso b), en el que una disminución de NT-pro ANP es indicativa de un embolismo pulmonar agudo.

8. El método de la reivindicación 7, en el que dicho periodo de tiempo es de al menos 2 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas o 12 horas.

9. El método de la reivindicación 7 o 8, en el que dicho método además comprende la determinación simultanea de la cantidad de NTpro BNP del paso a) y b) junto con la cantidad de NT-pro ANP y la comparativa de las cantidades de NT-pro ANP del paso a) con la cantidad de NT-pro BNP determinada en el paso b), en el que un aumento de NT-pro BNP es indicativo de un embolismo pulmonar agudo.

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en el que dicha muestra es sangre, suero o plasma.

11. El método de cualquiera de las de reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho sujeto es un humano.

12. Un método para seleccionar una terapia adecuada para el embolismo pulmonar que comprende los pasos del método de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 y el paso adicional de seleccionar una terapia adecuada basada en el diagnóstico obtenido mediante el método anteriormente mencionado.

13. El método de la reivindicación 12, en el que la terapia adecuada es la lisis del trombo mediante fármacos de acción trombolítica si el diagnóstico es un embolismo pulmonar único y/o agudo.

14. El método de la reivindicación 12, en el que la terapia adecuada es la eliminación del trombo mediante cirugía si el diagnóstico es un embolismo pulmonar múltiple.

15. La utilización de un dispositivo para diferenciar entre embolismo pulmonar único y múltiple o entre crónico y agudo para realizar el método de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, que comprende a) métodos para determinar la cantidad de NT-pro ANP; b) métodos para determinar la cantidad de NT-pro BNP; y c) métodos para comparar las cantidades de NT-pro ANP y NT-pro BNP.

16. La utilización de un equipo para diferenciar entre embolismo pulmonar único y múltiple o entre crónico y agudo para realizar el método de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14 que comprende a) métodos para determinar la cantidad de NT-pro ANP; b) métodos para determinar la cantidad de NT-pro BNP; c) métodos para comparar las cantidades de NT-pro ANP y NT-pro BNP; y d) instrucciones para realizar los métodos anteriormente mencionados.