Un proceso para preparar un 1,2,3-triazol 1,4-disustituido que comprende la siguiente etapa:

catalizar a reacción de ligación de química modular entre un primer reactivo que tiene un resto alquino terminal y un segundo reactivo que tiene un resto azida para formar un 1,2,3-triazol 1,4-disustituido, estando la reacción de ligación de química modular catalizada con una adición de Cu(II) en presencia de un agente reductor para reducir dicho Cu(II) en Cu(I), in situ, estando presente dicho Cu(I) en una cantidad catalítica

Ligación catalizada con cobre de azidas y acetilenos.

Campo técnico

La invención se refiere a un proceso de cicloadición de Huisgen por etapas catalizado con cobre (I). Más particularmente, la invención se refiere a una ligación de química modular regioselectiva catalizada con cobre de azidas y alquinos terminales para formar triazoles.

Antecedentes

Las cicloadiciones 1,3-dipolares de Huisgen son procesos de fusión exergónicos que unen dos reactivos insaturados (R. Huisgen, en 1,3-Dipolar Cicloaddition Chemistry, (Ed.: A. Padwa), Wiley, New York, 1984, pp. 1-176; y A. Padwa, en Comprehensive Organic Synthesis, (Ed.: B.M. Trost), Pergamon, Oxford, 1991, Vol. 4, pp 1069-1109). Para una revisión de reacciones de cicloadición 1,3-dipolares asimétricas, véase K.V. Gothelf, et al., Chem. Rev. 1998, 98, 863-909. Para una revisión de aplicaciones sintéticas de cicloadiciones 1,3-dipolares, véase J. Muizer, Org. Synth. Highlights 1991, 77-95. Las cicloadiciones 1,3-dipolares de Huisgen proporcionan un rápido acceso a una enorme variedad de heterociclos de 5 miembros (a) W.-Q. Fan, et al., en Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (Eds.: A. R. Katritzky, et al.), Pergamon, Oxford, 1996, Vol. 4, pp. 101-126; b) R.N. Butler, en Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (Eds.: A. R. Katritzky, et al.), Pergamon, Oxford, 1996, Vol. 4, pp 621-678; y c) K. Banert, Chem. Ber. 1989, 122, 911-918). Se podría mantener que la cicloadición de azidas y alquinos para dar triazoles es el miembro más útil de esta familia (a) R. Huisgen, Pure Appl. Chem. 1989, 61, 613-628; b) R. Huisgen, et al., Chem. Ber. 1967, 100, 2494-2507; c) W. Lwowski, en 1,3-Dipolar Cicloaddition Chemistry, (Ed.: A. Padwa), Wiley, New York, 1984; Vol. 1, Capítulo 5; d) J. Bastide, et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1973,2555-2579; 2871-2887). Sin embargo, probablemente debido a asuntos de seguridad a la hora de trabajar con azidas orgánicas, los químicos sintéticos, tanto en el campo puro como en el aplicado, no le han dado a esta transformación la especial atención que merecía. Aunque la verdadera etapa de cicloadición puede ser más rápida y/o más regioselectiva para 1,3-dipolos distintos de azida, la última es, con mucho, la más conveniente de introducir y mantener oculta a lo largo de muchas etapas sintéticas. De hecho, parece ser el único dipolo de tres átomos que está casi a salvo de reacciones secundarias.

Las azidas sólo hacen apariciones esporádicas en la síntesis orgánica, sirviendo como uno de los medios más fiables para introducir un sustituyente nitrógeno - R-X rightarrow [R-N₃] rightarrow R-NH₂. El intermedio de azida se muestra entre corchetes porque generalmente se reduce inmediatamente para dar la amina. Las aplicaciones que influencian la única reactividad ofrecida por el grupo azida por sí mismo se desvelan por las siguientes referencias de los laboratorios de Aube, Banert, and Stoddart (a) P. Desai, et al., J. Am. Chem. Soc. 2000,122, 7226-7232; b) K. Banert, Targets en Heterocyclic Systems 1999, 3,1-32; K. Banert, Liebigs Ann./Rect. 1997, 2005-18; c) J. Cao, et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 1937-46 y referencias citadas en ese documento. Aunque la química de azida puede ser peligrosa, el peligro de trabajar con estos reactivos puede minimizarse empleando las precauciones de seguridad apropiadas. Las azidas son importantes desde el punto de vista químico como un grupo funcional crucial para la química modular (H. C. Kolb, et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2001,40,2004-2021). La singularidad de las azidas para propósitos de química modular surge de la extraordinaria estabilidad de estos reactivos hacia H₂O, O₂ y la mayoría de condiciones de síntesis orgánica. De hecho, las azidas orgánicas, particularmente en la serie alifática, son excepcionalmente estables hacia las sustancias químicas reactivas comunes, que varían de dioxígeno y agua a las soluciones acuosas de moléculas orgánicas altamente funcionalizadas que forman las células vivas. (E. Saxon, et al.. Science 2000, 287, 2007-2010; y K. L. Kiick, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002,99, 19-24). La naturaleza de accionamiento por resorte del grupo azida permanece invisible a menos que esté presente favorablemente un buen dipolarófilo. De hecho, fue la ventana de reactividad nítida para este proceso de cicloadición la que suscitó las ideas de "química modular in situ" de los inventores - una estrategia que dio como resultado el descubrimiento del inhibidor no covalente más potente de acetilcolinasterasa conocido hasta la fecha. (W. G. Lewis, et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1053-1057). Sin embargo, incluso después la cicloadición formadora de triazol deseado puede requerir temperaturas elevadas y, en cualquier caso, con frecuencia da como resultado una mezcla de los regioisómeros 1,4- y 1,5- (Fig 1A), a menos que el componente de acetileno esté unido a un grupo atrayente de electrones tal como un carbonilo o perfluoroalquilo (J. Bastide, et al., Bull. Chim. Soc. Ft. 1973,2294-2296; N. P. Stepanova, et al., Zh. Org. Khim. 1985, 21, 979-983; N. P. Stepanova, et al., Zh. Org. Khim. 1989,25, 1613-1618; y D. Clarke, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997, 1799-1804).

Los esfuerzos para controlar este problema de regioselectividad 1,4- frente a 1,5- han tenido varios éxitos (P. Zanirato, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11991, 2789-2796; D. J. Hlasta, et al., J. Org. Chem. 1994,59, 6184-6189; C. A. Booth, et al., Tet. Lett. 1998,39, 6987-6990; S. J. Howell, et al., Tetrahedron 2001,57, 4945-4954; W. L. Mock, et al., J. Org. Chem., 1989,54, 5302-5308; W. L Mock Top. Curr. Chem. 1995,175,1-24; J. Chen, et al.. Org. Lett. 2002,4,327-329; J. W. Wijnen,et al.,Tet. Lett. 1995,36, 5389-5392; M. P. Repasky, et al., Faraday Discuss. 1998, 110, 379-389).

En un informe, la síntesis regioselectiva de peptidotriazoles catalizada con cobre (I) se consiguió en disolventes orgánicos usando azidas libres y acetilenos terminales unidos a un soporte sólido. (C. W. Torne, et al., J. Org. Chem. 2002, 67,3057). Los reactivos no eran equimolares. Un informe anterior desveló la formación, en presencia de cobre (I), de un triazol, en forma de un subproducto de bajo rendimiento, a partir de un reactivo bifuncional que tenía un grupo acetileno y una azida generada in situ (G. L'abbe, Bull. Soc. Chim. Beig. 1984,93, 579-592).

Compendio

La presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas.

Un aspecto de la invención se refiere a un proceso para catalizar una reacción de ligación de química modular entre un primer reactivo que tiene un resto alquino terminal y un segundo reactivo que tiene un resto azida para formar un producto que tiene 1,2,3-triazol 1,4-disustituido. Más particularmente, la reacción de ligación de química modular se cataliza por una adición de Cu(II) en presencia de un agente reductor para reducir dicho Cu(II) en Cu(I), in situ, estando presente dicho Cu(I) en cantidad catalítica. Los agentes reductores preferidos incluyen ascorbato, cobre metálico, quinona, hidroquinona, vitamina K₁, glutatión, cisteína, Fe²⁺, Co^2' y un potencial eléctrico aplicado. Otros agentes reductores preferidos incluyen metales seleccionados entre el grupo que consiste en Al, Be, Co, Cr, Fe, Mg, Mn, Ni y Zn.

En otro aspecto de la invención, se realiza una reacción de ligación de química modular entre un primer reactivo que tiene un resto alquino terminal y un segundo reactivo que tiene un resto azida para formar un 1,2,3-triazol 1,4-disustituido en una solución acuosa, estando presentes el primer y segundo reactivos en cantidades equimolares y catalizándose la reacción con una cantidad catalítica de cobre (I). En otro aspecto de la invención, una reacción de ligación de química modular entre un primer reactivo que tiene un resto alquino terminal y un segundo reactivo que tiene un resto azida para formar un resto 1,2,3-triazol 1,4-disustituido se cataliza por una cantidad catalítica de cobre (I) mientras que el primer y segundo reactivos están presentes en cantidades equimolares. En una modalidad preferida de este aspecto de la invención, la reacción de ligación de química modular se realiza en una solución acuosa.

La presente invención es útil cuando el primer y segundo reactivos son tóxicos o costosos.

Otro aspecto de la invención se refiere a un proceso en dos etapas para derivatizar una molécula que contiene amina con un triazol para formar...

1. Un proceso para preparar un 1,2,3-triazol 1,4-disustituido que comprende la siguiente etapa: catalizar a reacción de ligación de química modular entre un primer reactivo que tiene un resto alquino terminal y un segundo reactivo que tiene un resto azida para formar un 1,2,3-triazol 1,4-disustituido, estando la reacción de ligación de química modular catalizada con una adición de Cu(II) en presencia de un agente reductor para reducir dicho Cu(II) en Cu(I), in situ, estando presente dicho Cu(I) en una cantidad catalítica.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el agente reductor se selecciona entre el grupo que consiste en ascorbato, quinona, hidroquinona, vitamina K₁, cobre metálico, glutatión, cisteína, Fe²⁺, Co²⁺ y un potencial eléctrico aplicado.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el agente reductor es un metal seleccionado entre el grupo que consiste en Cu, Al, Be, Co, Cr, Fe, Mg, Mn, Ni y Zn.

4. Un proceso para preparar un 1,2,3-triazol 1,4-disustituido que comprende la siguiente etapa: catalizar una reacción de ligación de química modular entre un primer reactivo que tiene un resto alquino terminal y un segundo reactivo que tiene un resto azida para formar un 1,2,3-triazol 1,4-disustituido, realizándose la reacción de ligación de química modular en una solución acuosa con el primer y segundo reactivos presentes en cantidades equimolares y estando catalizada la reacción con una cantidad catalítica de cobre (I).

5. Un proceso para preparar un 1,2,3-triazol 1,4-disustituido que comprende la siguiente etapa: catalizar una reacción de ligación de química modular entre un primer reactivo que tiene un resto alquino terminal y un segundo reactivo que tiene un resto azida para formar un 1,2,3-triazol 1,4-disustituido, estando catalizada la reacción de ligación de química modular con una cantidad catalítica de cobre (I), estando presentes dichos primer y segundo reactivos en cantidades equimolares.

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que la reacción de ligación de química modular se realiza en una solución acuosa.

7. Un proceso de derivatización en dos etapas de una molécula que contiene amina con un triazol para formar un derivado de 1,2,3-triazol 1,4-disustituido de la molécula que contiene azida, comprendiendo el proceso las siguientes etapas: