PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DEL CLORHIDRATO DE 1-AMINO-3,5-DIMETIL-ADAMANTANO.

Procedimiento para la preparación de n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano que comprende:

la reacción de 1-halo-3,5-dimetil-adamantano y un nitrilo en presencia de ácido fosfórico a una temperatura de 50º a 100ºC durante un período de tiempo suficiente para obtener n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano

Procedimiento para la preparación del clorhidrato de 1-amino-3,5-dimetil-adamantano.

Campo de la invención

La presente invención está dirigida a procedimientos para la preparación del clorhidrato de 1-amino-3,5-dimetil-adamantano ("clorhidrato de memantina") y sus intermedios.

Campo de la invención

El clorhidrato de memantina pertenece a un pequeño grupo de fármacos conocidos como Antivirales Tricíclicos (TAVs) y proporciona una eficaz y duradera activación de los receptores N-metil-d-aspartato (NMDA) del sistema nervioso central, de tal manera que puede ser empleado en el tratamiento de las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer. La estructura química del clorhidrato de memantina es tal como se ilustra en el siguiente esquema:

En el estado de la técnica se han descrito tres estrategias para la síntesis del clorhidrato de memantina:

A) Hidrólisis alcalina de N-acetil-memantina descrita en la Patente U.S. Nº 3,391,142, Publicación de Patente Checa Nº CZ282398B6, Publicación de Patente Japonesa Nº JP2002 275142A2, y Publicación de Patente China Nº CN1335299;

B) Reacción de 1-halo-3,5-dimetil-adamantano y urea bajo alta temperatura e hidrólisis alcalina del intermedio de adamantil-urea resultante descrita en la Patente U.S. Nº 4,122,193 y Publicación de Patente China Nº CN1400205A; y

C) Sustitución electrofílica sobre 3,5-dimetil-adamantano metalado por cloramina descrita en la Patente U.S. Nº 5,599,998.

La Patente U.S. Nº 3,391,142 describe la síntesis del clorhidrato de memantina y de su precursor, n-acetil-memantina, según el siguiente esquema, donde el rendimiento encontrado en el primer paso es del 100 por ciento, el rendimiento encontrado en el segundo paso es del 69,8 por ciento, y el rendimiento total encontrado es del 69,8 por ciento.

En la primera reacción, 1-bromo-3,5-dimetil-adamantano reacciona con 17 moles de acetonitrilo y 35 moles de ácido sulfúrico a temperatura ambiente para dar el producto intermedio crudo con un rendimiento del 100 por ciento. El producto intermedio se somete a hidrólisis alcalina con hidróxido sódico en dietilenglicol bajo reflujo a una temperatura mayor de 190ºC durante seis horas. El producto hidrolizado se diluye con agua, seguido de varias extracciones con benceno, y la memantina se recupera en forma de base libre por destilación del disolvente. A continuación, se diluye la base libre con éter, y la adición de cloruro de hidrógeno gas proporciona clorhidrato de memantina crudo. La cristalización del clorhidrato de una mezcla etanol-éter da clorhidrato de memantina puro con un rendimiento del 69,8 por ciento.

La Publicación de Patente Checa Nº CZ282398B6 describe la síntesis de memantina según el siguiente esquema, el cual se lleva a cabo bajo presión.

La Publicación de Patente Japanesa Nº JP2002 275142A2 describe la síntesis de n-acetil-memantina según el siguiente esquema con un rendimiento del 45 por ciento.

La Publicación de Patente China Nº CN1335299 describe la síntesis del clorhidrato de memantina según el siguiente esquema.

La Patente U.S. Nº 4,122,193 describe composiciones farmacológicas y métodos para tratar a mamíferos que padecen de hipercinesias, así como la síntesis del clorhidrato, bromhidrato y sulfato de memantina, donde el clorhidrato se prepara según el siguiente esquema con un rendimiento del 78 por ciento.

La Publicación de Patente China Nº CN1400205A describe la síntesis del clorhidrato de memantina según el siguiente esquema.

La Patente U.S. Nº 5,599,998 describe la síntesis de memantina con un rendimiento del 48 por ciento según el siguiente esquema.

Además del bajo rendimiento, el método descrito es complicado a escala industrial al emplear litio metálico y cloramina, los cuales pueden ser peligrosos si no se manipulan apropiadamente.

Las deficiencias de los procedimientos del estado de la técnica descritos anteriormente incluyen, pero no se limitan a la producción de subproductos indeseables tales como Br₂ y SO₂, altas temperaturas de reacción, la necesidad de altas presiones, y el empleo de reactivos peligrosos. Los subproductos indeseables son producidos en la reacción de Ritter de 1-bromo-3,5-dimetil-adamantano y acetonitrilo en presencia de ácido sulfúrico al 96 por ciento. Temperaturas de reacción muy altas, típicamente de 190º a 225ºC, son necesarias en la hidrólisis alcalina de n-acetil-memantina en dietilenglicol o etilenglicol y en la reacción entre 1-halo-3,5-dimetil-adamantano y urea. Cuando la hidrólisis alcalina se efectúa en alcoholes con baja ebullición, se requiere una presión elevada para alcanzar las temperaturas de reacción necesarias para un tiempo de reacción aceptable. Por otra parte, tal como se ha discutido anteriormente, los peligrosos reactivos litio y cloramina son necesarios en la reacción de aminación electrofílica. Por lo tanto, existe la necesidad en el estado de la técnica de disponer de procedimientos mejorados para preparar clorhidrato de memantina.

Resumen de la invención

Es un objeto de esta invención proporcionar procedimientos para la preparación de memantina, intermedios de la misma, y en forma de su sal de adición con ácido clorhídrico sin las deficiencias de los procedimientos del estado de la técnica.

En una primera realización, la presente invención está dirigida a un procedimiento para la síntesis de n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano haciendo reaccionar 1-halo-3,5-dimetil-adamantano y un nitrilo, en presencia de ácido fosfórico, a una temperatura de 50º a 100ºC y durante un período de tiempo suficiente para producir n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano, y recuperando n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano.

En otra realización, la invención está dirigida a un procedimiento para la síntesis de memantina, comprendiendo: la solvolisis de n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes C_4-6 en presencia de una base inorgánica fuerte durante un período de tiempo adecuado para obtener 1-amino-3,5-dimetil-adamantano; y recuperando una solución alcohólica anhidra de 1-amino-3,5-dimetil-adamantano.

En una nueva realización, la invención está dirigida a un procedimiento de un solo recipiente para la síntesis de memantina a partir de 1-halo-3,5-dimetil-adamantano sin el aislamiento de n-acetil-3,5-dimetil-adamantano.

Preferiblemente, la memantina preparada por los mencionados procedimientos se convierte posteriormente en clorhidrato de memantina.

Preferiblemente, la memantina preparada por los mencionados procedimientos tiene un rendimiento no inferior al 80%.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la Forma I de n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano.

Descripción de la invención

Tal como aquí se emplea, el término "halo-" se refiere a cloro, bromo, yodo y fluoro.

La presente invención está dirigida a procedimientos para la preparación de memantina, sus intermedios, y en forma de su sal con ácido clorhídrico que superan uno o más de los problemas de los procedimientos del estado de la técnica. En particular, los procedimientos pueden ser empleados para producir el producto deseado con un rendimiento más alto que el de los procedimientos del estado de la técnica.

En una primera realización, la presente invención está dirigida a un procedimiento para la síntesis de n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano proporcionando 1-halo-3,5-dimetil-adamantano,...

1. Procedimiento para la preparación de n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano que comprende: la reacción de 1-halo-3,5-dimetil-adamantano y un nitrilo en presencia de ácido fosfórico a una temperatura de 50º a 100ºC durante un período de tiempo suficiente para obtener n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde 1-halo-3,5-dimetil-adamantano es 1-bromo-3,5-dimetil-adamantano.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, donde el ácido fosfórico y el 1-halo-3,5-dimetil-adamantano están presentes en una proporción molar de ácido fosfórico: 1-halo-3,5-dimetil-adamantano dentro de un intervalo de 2:1 a 4:1.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, donde la temperatura de reacción es de 65º a 90ºC.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, donde el período de tiempo suficiente es de 1 a 20 horas.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, donde el período de tiempo suficiente es de 1 a 10 horas.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, donde el nitrilo se selecciona del grupo que consiste en propionitrilo, butironitrilo, valeronitrilo, fenilacetonitrilo, y acetonitrilo.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, donde el nitrilo es acetonitrilo.

9. Procedimiento según la reivindicación 1, donde el nitrilo está presente en una cantidad de 2 a 15 moles/mol de 1-halo-3,5-dimetil-adamantano.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, donde el nitrilo está presente en una cantidad de 3 a 6 moles/mol de 1-halo-3,5-dimetil-adamantano.

11. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además la conversión del n-acetamido-3-5-dimetil-adamantano en clorhidrato de memantina.

12. Procedimiento para la preparación de clorhidrato de memantina que comprende: hacer reaccionar 1-halo-3,5-dimetil-adamantano y un nitrilo en presencia de ácido fosfórico a una temperatura de 50º a 100ºC durante un período de tiempo suficiente para obtener n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano; y convertir el n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano en clorhidrato de memantina.

13. Procedimiento para la preparación de clorhidrato de memantina que comprende: