Método para la producción de memantina.

Método para la producción de 1-amino-3,5-dimetiladamantano o una sal del mismo,

que comprende:(i) calentar 1-formamido-3,5-dimetiladamantano con una base en un disolvente prótico;

en donde la base se selecciona entre hidróxidos, alcóxidos, óxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinosy metales alcalinotérreos; y

en donde el disolvente prótico se selecciona entre alcoholes que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; etilenglicol,oligo(etilenglicol); y

en donde el disolvente prótico comprende de 10 a 60% en peso de agua basado en la cantidad total de agua ydisolvente.

Método para la producción de memantina Campo de la invención La invención se refiere a un método para la producción de 1-amino-3, 5-dimetiladamantano o una sal del mismo. Concretamente, la invención se refiere a un método para la producción de 1-amino-3, 5-dimetiladamantano o una sal del mismo por calentamiento de 1-formamido-3, 5-dimetiladamantano con una base en un disolvente prótico. La invención también se refiere a la conversión de 1-amino-3, 5-dimetiladamantano a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Antecedentes de la invención La sal hidrocloruro del 1-amino-3, 5-dimetiladamantano es un importante ingrediente activo y también se conoce con el nombre “Memantina”. La memantina se comercializa en Europa y en numerosos países no europeos con las marcas registradas Axura® y Ebixa® y en USA con la marca registrada Namenda®. La memantina es un medicamento eficaz contra, entre otras, la enfermedad de Alzheimer.

La DE 1 197 091 describe la hidrólisis de 1-formamidoadamantano con hidróxido sódico en dietilenglicol a reflujo (punto de ebullición: 245º C) a 1-aminoadamantano en un rendimiento de 70%. El tiempo de hidrólisis que conduce al aminoadamantano insustituido es de 10 horas.

En los procedimientos conocidos por el estado de la técnica, la memantina (es decir, un 1-formamidoadamantano sustituido) se obtiene habitualmente por hidrólisis de compuestos intermedios de N-acetamido o N-formamido.

A partir de Be 646.581 se conoce la preparación de 1-aminoadamantano por calentamiento de 1acetamidoadamantano con hidróxido sódico en dietilenglicol a una temperatura de 180º C y con un tiempo de hidrólisis de 5 horas. No se describe rendimiento alguno.

La WO 2006/076562 A1 describe la hidrólisis alcalina de 1-acetamido-3, 5-dimetiladamantano a 1-amino-3, 5dimetiladamantano que requiere temperaturas de reacción muy elevadas, normalmente de 190º C a 225º C.

La hidrólisis básica de compuestos N-acetamido requiere condiciones de reacción rigurosas, es decir, altas temperaturas (>180º C) , condiciones alcalinas fuertes y tiempos de hidrólisis relativamente largos.

En otro procedimiento para la producción de memantina, la WO 2007/101536 A1 sugiere hidrolizar 1-formamido-3, 5dimetiladamantano a 1-amino-3, 5-dimetiladamantano bajo condiciones ácidas. Como ácido se emplea ácido clorhídrico acuoso, en donde el material de partida y el ácido necesitan ser sometidos a reflujo durante 24 horas con el fin de obtener un rendimiento aceptable de producto final. La memantina se aísla en forma de la correspondiente sal hidrocloruro en un rendimiento de aproximadamente 80%.

La WO 2006/122238 se refiere a un procedimiento de bajo rendimiento para preparar memantina o una sal de adición de ácido de Memantina a base de adamantano, tras la reacción de 1-bromo-3, 5-dimetiladamantano con formamida para formar 1-formamido-3, 5-dimetiladamantano. El procedimiento implica la hidrólisis ácida del compuesto intermedio.

Un artículo ruso de L.N. Lavrova et al. (XP-002528843) con el título “Procedimiento para la Preparación de 3, 5dimetil-1-adamantilamina o sus sales por etapas secuenciales de bromación, formidación e hidrólisis ácida” describe la hidrólisis ácida de un derivado formilo.

Un artículo de J.M. Reddy et al. (XP-002528841) con el título “Una Síntesis Mejorada de Hidrocloruro de Memantina: Fármaco anti-Alzheimer” se refiere a un procedimiento que implica la conversión de 1, 3-dimetiladamantina a un compuesto intermedio de formamida como una etapa clave, seguido por la hidrólisis ácida a hidrocloruro de (1amino-3, 5-dimetiladamantano) .

A escala industrial, la hidrólisis ácida tiene el inconveniente de un tiempo de hidrólisis prolongado que causa costes de producción incrementados debido a un rendimiento espacio-tiempo desfavorable. Además, dichas condiciones ácidas que utilizan ácido clorhídrico pueden conducir a subproductos indeseados.

De manera sumamente importante, la hidrólisis ácida de formamido adamantanos utiliza normalmente ácido clorhídrico acuoso. Esto resulta conveniente para la preparación de la forma de sal hidrocloruro (es decir, hidrocloruro de memantina) , pero no para otras sales orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables. En el caso de que se deseen otras sales, la sal hidrocloruro de amino-3, 5-dimetiladamantano necesita posteriormente ser tratada con una base para obtener la base libre de la amina. Dicha base libre se puede hacer reaccionar entonces con las correspondientes sales orgánicas e inorgánicas para formar la sal farmacéuticamente aceptable deseada. En general, se necesitan tres etapas para alcanzar el producto final a partir del formamido adamantano y utilizando hidrólisis ácida.

La GB 925728 se refiere a un procedimiento para la producción de N-terc-alquilamidas y N-terc-alquilaminas. El ejemplo 3 de esta referencia describe la hidrólisis de N-adamantil-1-formamida empleando una solución a reflujo de hidróxido sódico en dietilenglicol.

Gerzon K. et al., "The Adamantyl Group in Medicinal Agents. I. Hypoglycemic N-Ar y lsulfonyl-N’-adamantylureas", J. Med. Chem. Vol. 6, 1963, páginas 760 - 763, describen la desacetilación de 1-acetamido-3-metiladamantano empleando hidróxido sódico en dietilenglicol.

Stetter H. et al., "Über Verbindungen mit Urotropinstruktur, XVI, Beiträge zur Chemie der Adamantyl- (1) -Derivate", Chem. Ber. 93, Seiten 226 - 230 (1960) , describen la hidrólisis alcalina de 1-acetamido-adamantano empleando hidróxido sódico en dietilenglicol a reflujo.

Objetos de la invención Un objeto de la invención consistió en mejorar el rendimiento en espacio-tiempo de la reacción de hidrólisis de 1formamido-3, 5-dimetiladamantano a 1-amino-3, 5-dimetiladamantano, es decir, disminuir el tiempo de hidrólisis reduciendo al mínimo al mismo tiempo los subproductos y manteniendo un buen rendimiento de producto.

Resumen de la invención Se ha comprobado ahora de manera sorprendente en la presente invención que el rendimiento en espacio-tiempo en la reacción de hidrólisis de 1-formamido-3, 5-dimetiladamantano a 1-amino-3, 5-dimetiladamantano puede mejorarse de manera considerable si la reacción de hidrólisis se lleva a cabo bajo condiciones básicas en un disolvente prótico. Pueden conseguirse tiempos de hidrólisis de aproximadamente sólo 1 hora, en donde dicha reacción de hidrólisis se traduce en un alto grado de conversión del compuesto formamido al correspondiente compuesto amino. Además, se comprobó de manera sorprendente que condiciones comparativamente suaves, es decir, bajas temperaturas de hidrólisis son suficientes y conducen a elevados rendimientos de la base libre de 1amino-3, 5-dimetiladamantano.

La memantina mientras tanto se puede obtener la forma del hidrocloruro en rendimientos que son comparables al rendimiento de los procedimientos del estado de la técnica. De manera sorprendente, no se observó ninguna formación discernible del 1-hidroxi-3, 5-dimetiladamantano indeseado que cabría esperar como consecuencia de una posible reacción secundaria, es decir, la sustitución del grupo formamido por un grupo hidroxilo. Igualmente, no se observó ninguna reacción de transposición que puede ocurrir en el sistema 3, 5-dimetiladamantant-1-ilo dando lugar a productos que tienen los grupos metilo en otras posiciones distintas de la posición 3 y/o 5.

El tratamiento de la base libre de 1-amino-3, 5-dimetiladamantano con ácido clorhídrico acuoso o gaseoso proporciona al mismo tiempo la forma de la sal hidrocloruro con una alta pureza y con un valor PSD bien definido.

Por otro lado, la base libre de 1-amino-3, 5-dimetiladamantano se obtiene convenientemente en una sola etapa. Se puede hacer reaccionar con una amplia variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos para formar directamente otras sales farmacéuticamente aceptables deseadas, evitando así la secuencia más prolongada de hidrólisis ácida seguido por liberación de base.

En consecuencia, la invención se refiere a un método para la producción de 1-amino-3, 5-dimetiladamantano o una sal del mismo tal como se define en la reivindicación 1.

La base se elige entre hidróxidos y alcóxidos y óxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos.

El disolvente prótico se elige entre alcoholes que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; etilenglicol, oligo (etilenglicol) .

El disolvente prótico comprende de 10 a 60% en peso de agua basado en la cantidad total de agua y disolvente que se emplea en la reacción de hidrólisis de acuerdo con la etapa (i) .

En una modalidad, el disolvente es metanol que comprende de 20 a 50% en peso... [Seguir leyendo]

1. Método para la producción de 1-amino-3, 5-dimetiladamantano o una sal del mismo, que comprende:

(i) calentar 1-formamido-3, 5-dimetiladamantano con una base en un disolvente prótico;

en donde la base se selecciona entre hidróxidos, alcóxidos, óxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos; y

en donde el disolvente prótico se selecciona entre alcoholes que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; etilenglicol, oligo (etilenglicol) ; y

en donde el disolvente prótico comprende de 10 a 60% en peso de agua basado en la cantidad total de agua y disolvente.

2. Método según la reivindicación 1, en donde el disolvente es metanol que comprende de 20 a 50% en peso de agua basado en la cantidad total de agua y disolvente, y la base libre es hidróxido sódico o hidróxido potásico, o en donde el disolvente es etilenglicol y la base es hidróxido sódico o hidróxido potásico.

3. Método según la reivindicación 1 o 2, en donde el disolvente es n-butanol y la base es hidróxido sódico o hidróxido potásico o hidróxido de cesio.

4. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la etapa (i) se efectúa a una temperatura de 60 a 200º C.

5. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación molar de 1-formamido-3, 5dimetiladamantano a base es de 1:1 a 1:6.

6. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad del disolvente prótico es de 10 a 50% en peso basado en la cantidad total de 1-formamido-3, 5-dimetiladamantano, base y disolvente prótico.

7. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde, que comprende además:

(ii) separar 1-amino-3, 5-dimetiladamantano obtenido en la etapa (i) de la base y del disolvente prótico.

8. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además:

(iii) añadir un ácido a 1-amino-3, 5-dimetiladamantano obtenido en la etapa (i) o en la etapa (ii) .

9. Método según la reivindicación 8, en donde dicho ácido es ácido clorhídrico.

10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde la etapa (ii) comprende la etapa (ii’) : (ii’) disolver 1-amino-3, 5-dimetiladamantano en un disolvente aprótico.

11. Método según la reivindicación 10, en donde el disolvente aprótico es un alcano.

12. Método según la reivindicación 11, en donde dicho alcano se selecciona del grupo consistente en pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano o una mezcla de dos o más de dichos disolventes.

13. Método según la reivindicación 12, en donde dicho alcano es heptano.

14. Método según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, que comprende además la etapa (iv) :

(iv) someter dicho disolvente aprótico que comprende dicho 1-amino-3, 5-dimetiladamantano disuelto obtenido en la etapa (ii’) a una etapa de purificación.

15. Método según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, que comprende además al menos una de las siguientes etapas:

(v) añadir cloruro de hidrógeno a dicho disolvente aprótico que comprende dicho 1-amino-3, 5-dimetiladamantano disuelto obtenido en la etapa (ii’) o etapa (iv) o

(vi) calentar la mezcla obtenida en la etapa (v) a una temperatura de 50 a 75º C.