Un compuesto de fórmula I

Inhibidores de la integrasa del VIH.

Antecedentes de la invención

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se ha identificado como el agente etiológico responsable del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), una enfermedad mortal caracterizada por la destrucción del sistema inmunitario y la incapacidad para luchar contra las infecciones oportunistas que ponen en peligro la vida. Estadísticas recientes (UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic, December 1998) indican que hasta 33 millones de personas de todo el mundo están infectadas con el virus. Además del gran número de individuos ya infectados, el virus continúa diseminándose. Las estimaciones de 1998 apuntan a cerca de 6 millones de infecciones nuevas únicamente en dicho año. El mismo año se produjeron aproximadamente 2,5 millones de muertes asociadas con el VIH y el SIDA.

Actualmente se dispone de una serie de fármacos antivirales para combatir la infección. Estos fármacos se pueden dividir en tres clases sobre la base de la proteína vírica a la que están dirigidos y su modo de acción. En particular, saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir y amprenavir son inhibidores competitivos de la aspartilproteasa expresada por el VIH. Zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, zalcitabina y abacavir son inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa que se comportan como simuladores del sustrato para detener la síntesis del ADNc viral. Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa, nevaripina, delavirdina y efavirenz, inhiben la síntesis del ADNc viral mediante un mecanismo no competitivo. Utilizados en monoterapia, estos fármacos son eficaces en la reducción de la replicación viral. El efecto es sólo temporal, ya que el virus desarrolla resistencia fácilmente a todos los agentes conocidos. No obstante, se ha probado que la terapia de combinación es muy eficaz en la reducción del virus y la supresión de la aparición de resistencia en una serie de pacientes. En EE.UU., donde la terapia de combinación está ampliamente disponible, el número de muertes relacionadas con el VIH ha disminuido (Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med 1998,338, 853-860).

Por desgracia, no todos los pacientes son respondedores y en un gran número fracasa esta terapia. De hecho, en aproximadamente el 30-50% de los pacientes esta terapia de combinación termina fracasando. En la mayoría de los casos, el fracaso del tratamiento se debe a la aparición de resistencia viral. A su vez, la resistencia viral se debe al rápido recambio del VIH-1 durante el curso de la infección combinado con una elevada tasa de mutación viral. En estas circunstancias, la incompleta supresión viral causada por insuficiente potencia del fármaco, el mal cumplimiento del complicado régimen farmacológico así como las barreras farmacológicas intrínsecas a la exposición proporcionan un terreno fértil para la aparición de resistencia. Más molestos son los hallazgos recientes que sugieren que la replicación de bajo nivel continúa incluso cuando los niveles plasmáticos del virus han disminuido por debajo de niveles detectables (< 50 copias/ml) (Carpenter, C. C.; Cooper, D. A.; Fischl, M. A.; Gatell, J. M.; Gazzard, B. G.; Hammer, S. M.; Hirsch, M. S.; Jacobsen, D. M.; Katzenstein, D. A.; Montaner, J. S.; Richman, D. D.; Saag, M. S.; Schechter, M.; Schooley, R. T.; Thompson, M. A.; Vella, S.; Yeni, P. G.; Volberding, P. A. JAMA 2000,283,381-390). Claramente, existe la necesidad de nuevos agentes antivirales dirigidos, preferentemente, a otras enzimas víricas para reducir la tasa de resistencia y suprimir la replicación viral todavía más.

El VIH expresa tres enzimas, la transcriptasa inversa, una aspartil proteasa y la integrasa. Las tres son dianas para tratar el SIDA y la infección por el VIH. La VIH integrasa cataliza la inserción del ADNc viral en el genoma de la célula huésped, que es una etapa crucial en el ciclo de vida del virus. Los inhibidores de la VIH integrasa pertenecientes a una clase de compuestos dicetoácidos evitaron la integración viral e inhibieron la replicación del VIH-1 en las células (Hazuda y col. Science 2000, 287, 646). Y, recientemente, los inhibidores de la VIH integrasa se han aceptado en estudios clínicos pata tratar el SIDA y la infección por el VIH (Neamati Expert. Opin. Ther. Patentes 2002, 12, 709. Pais y Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101).

El documento WO 2004/058757 desvela tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidinas, que son inhibidores de la VIH integrasa. Por tanto, los compuestos son útiles para prevenir o tratar la infección por VIH y para tratar o retrasar el inicio del SIDA.

Descripción de la invención

La invención abarca compuestos de fórmula I, incluidas las sales farmacéuticamente aceptables, sus composiciones farmacéuticas y su uso en la inhibición de la VIH integrasa y el tratamiento de los infectados por VIH o SIDA.

Un aspecto de la invención son los compuestos de fórmula I

en la que:

R¹ es (Ar¹)alquilo, (Ar¹)(CON(R⁸)(R⁹))alquilo, (Ar¹)(CO₂R¹⁴)alquilo, (Ar¹)hidroxialquilo o (Ar¹)oxialquilo;

R² es hidrógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi;

R³ es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo C_5-7, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, haloalcoxi, N(R⁸)(R⁹), NHAr², N(R⁶)SO₂R⁷, N(R⁶)COR⁷, N(R⁶)CO₂R⁷, OCOR⁷, OCO₂R⁷, OCON(R⁸)(R⁹), OCH₂CO₂R⁷, OCH₂CON(R⁸)(R⁹), COR⁶, CO₂R⁶, CON(R⁸)(R⁹), SOR⁷, S(=N)R⁷, SO₂R⁷, SO₂N(R⁶)(R⁶), PO(OR⁶)₂, alquinilo C_2-4(R¹²), R¹³, Ar² o Ar³;

R⁴ es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi o N(R⁶)(R⁶);

R⁵ es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi o N(R⁶)(R⁶);

R⁶ es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

R⁷ es alquilo o cicloalquilo;

R⁸ es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o dialquilaminoalquilo;

R⁹ es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o dialquilaminoalquilo; o

N(R⁸)(R⁹) tomados juntos es azetidinilo, pirrolidinilo, (R¹⁰)-piperidinilo, N-(R¹¹)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o dioxotiazinilo;

R¹⁰ es hidrógeno, alquilo, hidroxi o hidroxialquilo;

R¹¹ es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, COR⁶ o CO₂R⁶

R¹² es hidrógeno, hidroxi, N(R⁶(R⁶), SO₂ R⁷, OSO₂R⁷ o dioxotiazinilo;

R¹³ es azetidinonilo, pirrolidinonilo, valerolactamilo, caprolactamilo, maleimido, oxazolidinonilo, imidazolidinonilo, triazolonilo, dioxotiazolidinilo o dioxotiazinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo;

R¹⁴ es hidrógeno o alquilo;

O dos R¹⁴ tomados juntos son CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂, OCH₂CH₂, CH₂OCH₂, OCH₂CH₂CH₂, CH₂OCH₂CH₂, OCH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂OCH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂OCH₂CH₂, OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂OCH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂,...

1. Un compuesto de fórmula I

en la que:

R¹ es (Ar¹)alquilo, (Ar¹)(CON(R⁸)(R⁹))alquilo, (Ar¹)(CO₂R¹⁴)alquilo, (Ar¹)hidroxialquilo o (Ar¹)oxialquilo;

R² es hidrógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi;

R³ es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo C_5-7, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, haloalcoxi, N(R⁸)(R⁹), NHAr², N(R⁶)SO₂R⁷, N(R⁶)COR⁷, N(R⁶)CO₂R⁷, OCOR⁷, OCO₂R⁷, OCON(R⁸)(R⁹), OCH₂CO₂R⁷, OCH₂CON(R⁸)(R⁹), COR⁶, CO₂R⁶, CON(R⁸)(R⁹), SOR⁷, S(=N)R⁷, SO₂R⁷, SO₂N(R⁶)(R⁶), PO(OR⁶)₂, alquinilo C_2-4(R¹²), R¹³, Ar² o Ar³;

R⁴ es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi o N(R⁶)(R⁶);

R⁵ es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi o N(R⁶)(R⁶);

R⁶ es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

R⁷ es alquilo o cicloalquilo;

R⁸ es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o dialquilaminoalquilo;

R⁹ es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o dialquilaminoalquilo; o

N(R⁸)(R⁹) tomados juntos es azetidinilo, pirrolidinilo, (R¹⁰)-piperidinilo, N-(R¹¹)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o dioxotiazinilo;

R¹⁰ es hidrógeno, alquilo, hidroxi o hidroxialquilo;

R¹¹ es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, COR⁶ o CO₂R⁶

R¹² es hidrógeno, hidroxi, N(R⁶)(R⁶), SO₂R⁷, OSO₂R⁷ o dioxotiazinilo;

R¹³ es azetidinonilo, pirrolidinonilo, valerolactamilo, caprolactamilo, maleimido, oxazolidinonilo, imidazolidinonilo, triazolonilo, dioxotiazolidinilo o dioxotiazinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo;

R¹⁴ es hidrógeno o alquilo;

o dos R¹⁴ tomados juntos son CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂, OCH₂CH₂, CH₂OCH₂, OCH₂CH₂CH₂, CH₂OCH₂CH₂, OCH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂OCH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂OCH₂CH₂, OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂OCH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂, N(R⁶)CH₂CH₂, CH₂N(R⁶)CH₂, N(R⁶)CH₂CH₂CH₂, CH₂N(R⁶)CH₂CH₂, N(R⁶)CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂N(R⁶)CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂N(R⁶)CH₂CH₂, N(R⁶)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂N(R⁶)CH₂CH₂CH₂CH₂ o CH₂CH₂N(R⁶)CH₂CH₂CH₂, con la condición de que los dos R¹⁴ estén unidos a un átomo de carbono común;

Ar¹ es

Ar² es tetrazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, hidroxipiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o indolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, bencilo, alquilo, alcoxi, N(R⁸)(R⁹), CON(R⁸)(R⁹), CO₂R⁶, CONHSO₂N(R⁶)(R⁶), CONHSO₂N(R⁶)(fenilo) y CONHSO₂N(R⁶)(halofenilo);

Ar³ está fenilsustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, hidroxi, alquilo, alcoxi, alcoximetilo, haloalquilo, haloalcoxi, N(R⁸)(R⁹), CON(R⁶)(R⁶) y CH₂N(R⁸)(R⁹), o es dioxolanilfenilo; y

X-Y-Z es C(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂, C(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂ o C(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂;

con la condición de que cuando cada R¹⁴ es hidrógeno, R³ no es hidrógeno o halo,

o su sal farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que

R¹ es (Ar¹)alquilo C_1-6, (Ar¹)(CON(R⁸)(R⁹))alquilo C_1-6, (Ar¹)(CO₂R¹⁴)alquilo C_1-6, (Ar¹)hidroxialquilo C_1-6 o (Ar¹)oxialquilo C_1-6;

R² es hidrógeno, alquilo C_1-6 u OR¹⁴;

R³ es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-7, cicloalquenilo C_5-7, haloalquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquiltio C_1-6, haloalcoxi C_1-6, N(R⁸)(R⁹), NHAr², N(R⁶)SO₂R⁷, N(R⁶)COR⁷, N(R⁶)CO₂R⁷, OCOR⁷, OCO₂R⁷, OCON(R⁸)(R⁹), OCH₂CO₂R⁷, OCH₂CON(R⁸)(R⁹), COR⁶, CO₂R⁶, CON(R⁸)(R⁹), SOR⁷, S(=N)R⁷, SO₂R⁷, SO₂N(R⁶)(R⁶), PO(OR⁶)₂, alquinilo C_2-4(R¹²), R¹³, Ar² o Ar³;

R⁴ es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, haloalquilo C_1-6, haloalcoxi C_1-6 o N(R⁶)(R⁶);

R⁵ es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, haloalquilo C_1-6, haloalcoxi C_1-6 o N(R⁶)(R⁶);

R⁶ es hidrógeno, alquilo C_1-6 o cicloalquilo C_3-7;

R⁷ es alquilo C_1-6 o cicloalquilo C_3-7;

R⁸ es hidrógeno, alquilo C_1-6, hidroxialquilo C_1-6, (alcoxi C_1-6)alquilo C_1-6 o (dialquilamino C_1-6)alquilo C_1-6;

R⁹ es hidrógeno, alquilo C_1-6, hidroxialquilo C_1-6, (alcoxi C_1-6)alquilo C_1-6 o (dialquilamino C_1-6)alquilo C_1-6; o

N(R⁸)(R⁹) tomados juntos es azetidinilo, pirrolidinilo, (R¹⁰)-piperidinilo, N-(R¹¹)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o dioxotiazinilo;

R¹⁰ es hidrógeno, alquilo C_1-6 o hidroxialquilo C_1-6;

R¹¹ es hidrógeno, alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-7, COR⁶, o CO₂R⁶;

R¹² es hidrógeno, hidroxi, N(R⁶)(R⁶), SO₂R⁷, OSO₂R⁷ o dioxotiazinilo;

R¹³ es azetidinonilo, pirrolidinonilo, valerolactamilo, caprolactamilo, maleimido, oxazolidonilo, o dioxotiazinilo, y está sustituido con 0-1 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroximetilo, acetoximetilo y aminometilo;

R¹⁴ es, de forma independiente, hidrógeno o alquilo C_1-6;

o dos R¹⁴ tomados juntos son CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂, OCH₂CH₂, CH₂OCH₂, OCH₂CH₂CH₂, CH₂OCH₂CH₂, OCH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂OCH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂OCH₂CH₂, OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂OCH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂, N(R⁶)CH₂CH₂, CH₂N(R⁶)CH₂, N(R⁶)CH₂CH₂CH₂, CH₂N(R⁶)CH₂CH₂, N(R⁶)CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂N(R⁶)CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂N(R⁶)CH₂CH₂, N(R⁶)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂N(R⁶)CH₂CH₂CH₂CH₂ o CH₂CH₂N(R⁶)CH₂CH₂CH₂, con la condición de que los dos R¹⁴ estén unidos a un átomo de carbono común;

Ar¹ es

Ar² es tetrazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, hidroxipiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o indolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, bencilo, alquilo, alcoxi, N(R⁸)(R⁹), CON(R⁸)(R⁹), CO₂R⁶, CONHSO₂N(R⁶)(R⁶), CONHSO₂N(R⁶)(fenilo) y CONHSO₂N(R⁶)(halofenilo);

Ar³ está fenilsustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, hidroxi, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, N(R⁸)(R⁹), CON(R⁶)(R⁶) y CH₂N(R⁸)(R⁹), o es dioxolanilfenilo; y

X-Y-Z es C(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂, C(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂ o C(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂;

con la condición de que cuando R¹⁴ es hidrógeno, R³ no es hidrógeno ni halo,

o su sal farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R¹ es (Ar¹)alquilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R¹ es

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R¹ es

y R³ es otro distinto a hidrógeno o halo.

6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que R³ es N(R⁸)(R⁹), N(R⁶)COR⁷, OCON(R⁸)(R⁹), CON(R⁸)(R⁹), SOR⁷, SO₂R⁷, SO₂N(R⁶)(R⁶), PO(OR⁶)₂, R¹³ o Ar².

7. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que R³ es R¹³.

8. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que R³ es tetrazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo o pirrolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo y alquilo.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R² es hidrógeno.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X-Y-Z es C(R¹⁴)₂CH₂OCH₂, C(R¹⁴)₂CH₂OCH₂CH₂ o C(R¹⁴)₂CH₂OCH₂CH₂CH₂, y R¹⁴ es distinto a hidrógeno.

11. Un compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con una de las estructuras siguientes

y en el que R¹⁴ es distinto a hidrógeno.

12. Un compuesto de la reivindicación 11, en el que R¹⁴ es metilo.

13. Un compuesto de la reivindicación 11, en el que los dos R¹⁴ tomados juntos son CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH_zCH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂OCH₂CH₂, CH₂OCH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂OCH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂NHCH₂CH₂ o CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂.

14. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por

N-((4-fluorofenil)metil)3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((2-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclobutano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclobutano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida.

N-((4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro4'H-espiro[ciclobutano-1'-piri-mido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6'7'-dihidro-4'H-espiro[ciclobutano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((2-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6', 7'-dihidro-4'H-espiro[ciclobutano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxa-zepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimi-do[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

(5-fluoro-2-((((3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)carbonil)amino)metil)fenil)-fosfonato de dimetilo;

N-(2-(4,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-fluorobencil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-(4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)bencil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-fenil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6,7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((2-(5-etil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6', 0,7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((2-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclo-pentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-(hidroximetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-((metiloxi)metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-(4-fluoro-2-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-3'-hidroxi4'-oxo-2,3,4',5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-(2-(3,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorobencil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,4',5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-(4-fluoro-2-(2-oxooxazolidin-3-il)bencil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,4',5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-(4-fluoro-2-(1,1-dioxo-5-metil-1,2,5-tiazolidin-2-il)bencil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,4',5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluorofenil)metil)-3-hidroxi-4-oxo-6,7,9,10,tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-((metilamino)carbonil)fenil)metil-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,66',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6'7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-(metil-1H-1,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6'7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-(metil-1H-1,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6'7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-(metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6'7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-(fluorometil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(1-(metil-1H-1,20,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6'7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((2-(1,3-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-fluorofenil)metil)3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6', 7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida; y

N-((4-fluoro-2-(3-(metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6'7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

o su sal farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por

N-((4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida

N-((4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((2-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclobutano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclobutano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro4'H-espiro[ciclobutano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclobutano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((2-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclobu-tano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida.

N-((4-fluoro-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

(5-fluoro-2-((((3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)carbonil)amino)metil)fenil)-fosfonato de dimetilo;

N-(2-(4,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-fluorobencil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-(4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)bencil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-fenil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((2-(5-etil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6', 7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((2-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclo-pentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-(hidroximetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-((metiloxi)metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-(4-fluoro-2-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-3'-hidroxi4'-oxo-2,3,4',5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida.

N-(2-(3,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorobencil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,4',5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-(4-fluoro-2-(2-oxooxazolidin-3-il)bencil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,4',5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-(4-fluoro-2-(1,1-dioxo-5-metil-1,2,5-tiazolidin-2-il)bencil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,4',5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-((metilamino)carbonil)fenil)metil-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,66',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-(metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-(metil-1H-1,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-(metil-1H-1,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,1'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-(metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-(fluorometil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(1-(metil-1H-1,20,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((2-(1,3-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida; y

N-((4-fluoro-2-(3-(metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

o su sal farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por

o su sal farmacéuticamente aceptable.

17. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por

o su sal farmacéuticamente aceptable.

18. Una composición útil para tratar infecciones producidas por el VIH, que comprende una cantidad terapéutica de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un transportador farmacéuticamente aceptable.

19. La composición de la reivindicación 18, que además comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o de la infección por VIH, seleccionado del grupo constituido por inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la fusión del VIH, inhibidores de la fijación del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gemación o maduración del VIH e inhibidores de la VIH integrasa y un transportador farmacéuticamente aceptable.

20. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un procedimiento de tratamiento de una infección producida por el VIH.

21. El compuesto de la reivindicación 20, que comprende el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o de la infección por VIH, seleccionado del grupo constituido por inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la fusión del VIH, inhibidores de la fijación del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gemación o maduración del VIH e inhibidores de la VIH integrasa.