INHIBIDORES BASADOS EN ADAMANTIL-GLICINA DE DIPEPTIDILPEPTIDASA IV PARA EL TRATAMIENTO DE DIABETES.
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que n es 0,
1 ó 2; m es 0, 1 ó 2; la suma de n más m es menos que o igual a 2; X es hidrógeno o CN; Y es CH2, CHF, CF2, O, S, SO, o SO2 A es adamantilo que puede estar opcionalmente sustituido con de cero a seis sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de OR1, NR1R2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, todos opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; R1 y R2 están cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo; incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y sus ésteres de profármacos de los mismos, y todos sus estereoisómeros
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W04024257US.
Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD,PRINCETON NJ 08543-4000.
Inventor/es: SUTTON, JAMES, C., MAGNIN, DAVID, R., HAMANN, LAWRENCE, G., KHANNA,ASHISH, KIRBY,MARK,S, SIMPKINS,LIGAYA,M, ROBL,JEFFREY.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 30 de Septiembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C255/46 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 255/00 Nitrilos de ácidos carboxílicos (cianógeno o sus compuestos C01C 3/00). › a átomos de carbono de ciclos no condensados.
- C07C255/47 C07C 255/00 […] › a átomos de carbono de ciclos que forman parte de sistemas cíclicos condensados.
- C07D207/16 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D209/52 C07D […] › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › condensados con un ciclo diferente del de seis miembros.
- C07D277/04 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › que no tienen enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
- C07D295/185 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › de ácidos carboxílicos alifáticos.
Clasificación PCT:
- A61K31/40 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
Clasificación antigua:
- A61K31/40 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
Fragmento de la descripción:
Inhibidores basados en adamantil-glicina de dipeptidilpeptidasa IV para el tratamiento de diabetes.
La presente solicitud reivindica prioridad sobre la Solicitud Provisional de U.S. Número de Serie 60/491.832 presentada el 1 de agosto de 2.003.
La presente invención se refiere a inhibidores basados en adamantilglicina de dipeptidilpeptidasa IV (DPP-4), a procedimientos de uso de tales compuestos solos o en combinación con otro tipo de agente terapéutico.
La dipeptidilpeptidasa IV (DPP-4) es una aminodipeptidasa de serina no clásica unida a membrana que se localiza en una diversidad de tejidos (intestino, hígado, pulmón, riñón) así como en linfocitos T circulantes (donde la enzima se conoce como CD-26). DPP-4 se cree responsable de la escisión metabólica de ciertos péptidos endógenos (GLP-1 (7-36), glucagón) in vivo y ha demostrado actividad proteolítica contra una diversidad de otros péptidos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.
GLP-1 (7-36) es un péptido de 29 aminoácidos derivado por procesamiento postraduccional de proglucagón en el intestino delgado. GLP-1 (7-36) tiene múltiples acciones in vivo incluyendo la estimulación de secreción de insulina, la inhibición de secreción de glucagón, la promoción de saciedad y la ralentización del vaciado gástrico. En base a su perfil fisiológico, se espera que las acciones de GLP-1 (7-36) sean beneficiosas en la prevención y tratamiento de diabetes de tipo II y obesidad potencial. Para mantener esta reivindicación, la administración erógena de GLP-1 (7-36) (infusión continua) en pacientes diabéticos ha demostrado eficacia en esta población paciente. Desafortunadamente GLP-1 (7-36) se degrada rápidamente in vivo y ha mostrado tener una semivida corta in vivo (t1/2
El documento WO 01/68603 se refiere a inhibidores basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo de dipeptidilpeptidasa IV (DP-4), y a un procedimiento para tratar diabetes, especialmente diabetes de tipo II.
El documento US 6.395.767 se refiere a compuestos basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo que inhiben DP-4, y a un procedimiento para tratar diabetes, especialmente diabetes de tipo II.
El documento WO 00/34241 se refiere a compuestos N-(glicilo sustituidos)-2-cianopirrolidina que son inhibidores de dipeptidilpeptidasa-VI (DPP-IV) efectivos en tratar afecciones mediadas por DPP-IV.
El documento WO 01/34594 proporciona inhibidores de DPP IV que son útiles para tratar diversos trastornos, incluyendo aquellos del sistema nervioso central.
El documento WO 03/000250 se refiere a una serie de inhibidores de DP-IV con afinidad incrementada por la enzima y los profármacos a ella. Los compuestos se pueden usar para el tratamiento de un número de enfermedades humanas, incluyendo tolerancia a glucosa dañada y diabetes de tipo II.
El documento WO 2004/052850 proporciona compuestos útiles como intermedios en la producción de inhibidores basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo de diepetidil peptidasa IV.
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I)
en la que
n es 0, 1 ó 2;
m es 0, 1 ó 2;
la suma de n más m es menos que o igual a 2
X es H o CN;
Y es CH2, CHF, CF2, O, S, SO, o SO2
A es adamantilo que puede estar opcionalmente sustituido con de cero a seis sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de OR1, NR1R2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, todos opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acrilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo;
R1 y R2 están cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo.
La definición de fórmula I anterior incluye todas las sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros y ésteres de profármaco de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I poseen actividad como inhibidores de DPP-4 in vivo y son útiles en el tratamiento de diabetes y las complicaciones microvasculares y macrovasculares de diabetes tales como retinopatía, neuropatía, nefropatía y curación de heridas. Tales enfermedades y síndromes se refieren también varias veces como "complicaciones diabéticas".
La presente invención estipula compuestos de fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos y procedimientos de usar tales compuestos. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, solo o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se proporciona adicionalmente un uso para tratar o retardar la progresión o la aparición de diabetes, especialmente la diabetes de tipo II, incluyendo complicaciones de diabetes, incluyendo retinopatía, neuropatía, neuropatía y curación de heridas retardada, y enfermedades relacionadas tales como resistencia a insulina (homeostasis de glucosa dañada), hiperglicemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol, obesidad, hiperlipidemia incluyendo hipertrigliceridemia, Síndrome X, aterosclerosis e hipertensión, y para incrementar niveles de lipoproteínas de alta densidad, en el que una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I está para administrarse a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, en necesidad de tratamiento.
Los compuestos de la invención se pueden usar solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más agente(s) activos en las áreas terapéuticas descritas en el presente documento.
Además, se proporciona un uso para tratar diabetes y enfermedades relacionadas según se define anteriormente y más adelante, en el que una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un compuesto de fórmula I y al menos un tipo de agente terapéutico, tal como un agente antidiabético y/o un agente hipolipidemiante, es para administrarse a un paciente humano en necesidad de tratamiento.
Realizaciones adicionales de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) seleccionada de
En el uso anterior de la invención, el compuesto de fórmula (I) se empleará en una relación de peso para el agente antidiabético u otro tipo de agente terapéutico (dependiendo de su modo de operación) dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 500:1, preferentemente desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, más preferentemente desde aproximadamente 0,2:1 hasta aproximadamente 10:1.
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la que
n es 0, 1 ó 2;
m es 0, 1 ó 2;
la suma de n más m es menos que o igual a 2;
X es hidrógeno o CN;
Y es CH2, CHF, CF2, O, S, SO, o SO2
A es adamantilo que puede estar opcionalmente sustituido con de cero a seis sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de OR1, NR1R2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, todos opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo;
R1 y R2 están cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo;
incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y sus ésteres de profármacos de los mismos, y todos sus estereoisómeros.
2. Los compuestos según se definen en la reivindicación 1 seleccionados de
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se define en la reivindicación 1 ó 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
4. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto según se define en la reivindicación 1 ó 2 y al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo constituido por un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente anti-hipertensión, un agente antiaterosclerótico y un agente que disminuye lípidos.
5. La combinación farmacéutica como se define en la reivindicación 4 en la que el agente terapéutico es un agente antidiabético.
6. La combinación según se define en la reivindicación 5 en la que el agente antidiabético es al menos un agente seleccionado del grupo constituido por una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista de PPAR gamma, un agonista dual de PPAR alfa/gamma, un inhibidor de aP2, un inhibidor de SGLT2, un sensibilizador a insulina, un péptido similar a glucagón 1 (GLP-I), insulina y una meglitinida.
7. La combinación según se define en la reivindicación 6 en la que el agente antidiabético es al menos un agente seleccionando del grupo constituido por metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, isaglitazona, repaglinida y nateglinida.
8. La combinación según se define en la reivindicación 5 en la que el compuesto según se define en la reivindicación 1 ó 2 está presente en una relación de peso con respecto al agente antidiabético en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 300:1.
9. La combinación según se define en la reivindicación 4 en la que el agente antiobesidad es al menos un agente seleccionado del grupo constituido por un agonista beta-3-adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de recaptación de serotonina (y dopamina), un compuesto receptor beta tiroideo y un agente anoréctico.
10. La combinación se definió en la reivindicación 9 en la que el agente antiobesidad es al menos un agente seleccionado del grupo constituido por orlistat, sibutramina, topiramato, axokina, dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y mazindol.
11. La combinación según se define en la reivindicación 4 en la que el agente que disminuye lípidos es al menos un agente seleccionado del grupo constituido por un inhibidor de MTP, una proteína de transferencia de éster de colesterol, un inhibidor de HMG CoA reductasa, un inhibidor de escualeno sintetasa, un derivado del ácido fíbrico, un regulador al alza de la actividad receptora de LDL, un inhibidor de lipooxigenasa, o un inhibidor de ACAT.
12. La combinación según se define en la reivindicación 11 en la que el agente que disminuye lípidos es al menos un agente seleccionado del grupo constituido por pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato y avasimiba.
13. La combinación según se define en la reivindicación 11 en la que el compuesto según se define en la reivindicación 1 ó 2 está presente en una proporción de peso con respecto al agente que disminuye lípidos en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100:1.
14. Un compuesto según se define en la reivindicación 1 ó 2 para usar en el tratamiento o retraso en la progresión o aparición de diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cicatrización de heridas, resistencia a insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, niveles en sangre elevados de ácidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, aterosclerosis o hipertensión en especies de mamíferos.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que adicionalmente se administra concurrentemente o secuencialmente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo constituido por un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiaterosclerótico, un agente para inhibir rechazo de aloinjerto en transplante y un agente que disminuye lípidos.
16. Una composición farmacéutica que inhibe DPP-IV que contiene un compuesto según se define en la reivindicación 1 ó 2.
17. Un compuesto según se define en la reivindicación 1 ó 2 en la forma de una composición farmacéutica para inhibir DPP-IV.
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