INHIBIDOR DE LA GLICOPROTEINA P, METODO PARA SU PREPARACION Y COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE DICHO INHIBIDOR.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/KR2004/002550.
Solicitante: HANMI PHARM. CO., LTD..
Nacionalidad solicitante: República de Corea.
Dirección: 893-5, HAJEORI, PALTANMEON, HWASEONGGUN,KYUNGKI-DO 445-910.
Inventor/es: LEE, GWAN, SUN, BANG,KEUK CHAN, CHA,MI YOUNG, AHN,YOUNG GIL, HAM,YOUNG JIN, KIM,MAENG SUP.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 28 de Abril de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C04B35/632 QUIMICA; METALURGIA. › C04 CEMENTOS; HORMIGON; PIEDRA ARTIFICIAL; CERAMICAS; REFRACTARIOS. › C04B LIMA; MAGNESIA; ESCORIAS; CEMENTOS; SUS COMPOSICIONES, p. ej. MORTEROS, HORMIGON O MATERIALES DE CONSTRUCCION SIMILARES; PIEDRA ARTIFICIAL; CERAMICAS (vitrocerámicas desvitrificadas C03C 10/00 ); REFRACTARIOS (aleaciones basadas en metales refractarios C22C ); TRATAMIENTO DE LA PIEDRA NATURAL. › C04B 35/00 Productos cerámicos modelados, caracterizados por su composición; Composiciones cerámicas (que contienen un metal libre, de forma distinta que como agente de refuerzo macroscópico, unido a los carburos, diamante, óxidos, boruros, nitruros, siliciuros, p. ej. cermets, u otros compuestos de metal, p. ej. oxinitruros o sulfuros, distintos de agentes macroscópicos reforzantes C22C ); Tratamiento de polvos de compuestos inorgánicos previamente a la fabricación de productos cerámicos. › Aditivos orgánicos.
- C07D257/04 C […] › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 257/00 Compuestos heterocíclicos que contienen cuatro átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Ciclos de cinco miembros.
- C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
Clasificación antigua:
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
Fragmento de la descripción:
Inhibidor de la glicoproteína p, método para su preparación y composición farmacéutica que comprende dicho inhibidor.
Campo de la invención
La presente invención se refiere un inhibidor de glicoproteína p eficaz y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un método para prepararlo y a una composición farmacéutica que lo contiene como un ingrediente activo.
Antecedentes de la invención
Se sabe que muchos agentes anticancerosos, por ejemplo, alcaloides de la vinca, antraciclina, epipodofilotoxina, paclitaxel y docetaxel, se han vuelto ineficaces cuando se administran a un paciente que tiene resistencia a múltiples fármacos (MDR) que ha sido provocada por la presencia de glicoproteína p sobreexpresada en el paciente. La glicoproteína inhibe la acumulación intracelular del agente anticanceroso administrado bombeando el agente hacia fuera de la célula (D. W. Shen, et al., Science (1986), 232, 643-645; y Schinkel, et al., Cell (1994), 77, 491-502). Por consiguiente, se han realizado numerosos intentos para potenciar la biodisponibilidad de los agentes mencionados anteriormente incorporando en ellos un inhibidor de la glicoproteína p.
Como los inhibidores de glicoproteína p convencionales, tales como verapamil y ciclosporina A, provocan graves efectos negativos, por ejemplo, disminución de la presión sanguínea y supresión de la inmunidad, se han desarrollado varios inhibidores de glicoproteína p nuevos tales como piperidin-2-carboxilato, acridina, piperazin-2,5-diona, ácido antranílico y metanodibenzosuberano. Sin embargo, se ha informado de que dichos inhibidores de glicoproteína p introducidos nuevamente presentan toxicidad y otros problemas (véase la publicación PCT Nº WO 94/07858; WO 92/12132; WO 96/20180 y 98/17648; y WO 98/22112).
Por consiguiente, los inventores de la presente invención han dedicado esfuerzos para desarrollar un inhibidor de glicoproteína p que esté libre de los problemas anteriores, y han encontrado un nuevo compuesto que potencia notablemente la biodisponibilidad de agentes anticancerosos mediante la supresión de la glicoproteína p.
Descripción resumida de la invención
Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto que pueda usarse como un inhibidor de glicoproteína p para potenciar la biodisponibilidad de un agente anticanceroso minimizando al mismo tiempo los efectos negativos.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para preparar dicho compuesto.
Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que contenga dicho compuesto.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
donde,
R1 es arilo, heteroarilo, acrilarilo, acrilheteroarilo, heterocicloalquenilo o carbociclo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-5, hidroxi, alcoxi C1-5, halógeno, trifluorometilo, nitro y amino;
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, alquilo C1-5, o alcoxi, estando R6 y R11 opcionalmente condensados juntos para formar un anillo de 4 a 8 miembro;
m y n son cada uno independientemente un número entero que varía de 0 a 4; y
X es CH2, O o S.
A diferencia de los inhibidores de glicoproteína p convencionales, por ejemplo, ciclosporina A, cinconina y verapamil, el compuesto de fórmula (I) no tiene actividad farmacológica por sí mismo, y, por consiguiente, no provoca efectos secundarios, potenciando al mismo tiempo la biodisponibilidad de agentes anticancerosos mediante la inhibición de la actividad de la glicoproteína p.
En el compuesto de fórmula (I) de la presente invención, el R1 preferido es fenilo, piridina, pirazina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, pirazol, imidazol, triazol, oxazol, tiazol, oxadiazol, tiadiazol, benzotiazol, benzoxazol, cromona, quinolona, cinámico o quinolina acrilo sin sustituir o sustituidos.
Los ejemplos representativos del compuesto de fórmula (I) incluyen:
[2-(2-4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-8-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-4-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 4-metoxi-quinolin-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico;
N-2-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-nicotinamida;
N-2-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-isonicotinamida;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido pirazina-2-carboxílico;
N-2-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-benzamida;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido naftaleno-2-carboxílico;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-2-fluoro-benzamida;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-fluoro-benzamida;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-4-fluoro-benzamida;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]- 3,4-difluoro-benzamida;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido furan-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 6-metil-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 5-hidroxi-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
donde,
R1 es arilo, heteroarilo, acrilarilo, acrilheteroarilo, heterocicloalquenilo, o carbociclo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-5, hidroxi, alcoxi C1-5, halógeno, trifluorometilo, nitro y amino;
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, alquilo C1-5 o alcoxi, estando R6 y R11 opcionalmente condensados juntos para formar un anillo de 4 a 8 miembros;
m y n son cada uno independientemente un número entero que varía de 0 a 4; y
X es CH2, O o S.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es fenilo, piridina, pirazina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, pirazol, imidazol, triazol, oxazol, tiazol, oxadiazol, tiadiazol, benzotiazol, benzoxazol, cromona, quinolona, cinámico o quinolina acrilo sin sustituir o sustituidos.
3. El compuesto de la reivindicación 2, que se selecciona entre el grupo que consiste en:
[2-(2-4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-8-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-4-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 4-metoxi-quinolin-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-nicotinamida;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]- isonicotinamida;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido pirazin-2-carboxílico;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]- benzamida;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido naftalen-2-carboxílico;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-2-fluoro-benzamida;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-fluoro-benzamida;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-4-fluoro-benzamida;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]- 3,4-difluoro-benzamida;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido furan-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 6-metil-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 5-hidroxi-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 6-fluoro-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 6-bromo-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido cinnolin-4-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 4-oxo-4H-cromen-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-difluoro-fenil]-amida del ácido quinolin-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilsulfanil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fe- nil]-amida del ácido quinolin-3-carboxílico;
2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-etil]-2H-tetrazol-5-il]-4,5-dimetoxi-fenil-amida del ácido quinolin-3-carboxílico;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-fenil-acrilamida;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-quinolin-3-il-acrilamida; y
(2-{2-[4-(2-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino}-etil)-fenil]-2H-tetrazol-5-il}-4,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico.
4. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) que comprende la etapas de: (i) ciclar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI) en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (IV); (ii) hidrogenar el compuesto de fórmula (IV) en presencia de un catalizador para obtener un compuesto de fórmula (II); y (iii) acilar el compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en presencia de una base o de un agente de condensación:
donde,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, m, n, y X tienen los mismos significados que se han definido en la reivindicación 1;
R' es OH, Cl o Br; y
L es bencilo o tolilo.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula (V) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con cloruro de toluenosulfonilo o cloruro de bencenosulfonilo:
donde,
R2, R3, R4, R5 y L tienen los mismos significados que los definidos en la reivindicación 4.
6. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula (VI) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula (XI) en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (IX); hidrogenando un compuesto de fórmula (IX) en presencia de un catalizador para obtener un compuesto de fórmula (VIII); y haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con nitrito sódico y HCl:
donde,
R6, R7, R8, R9, R10, R11, m, n y X tienen los mismos significados que se han definido la reivindicación 4; y
R'' es OH, Cl o Br.
7. Una composición farmacéutica para inhibir la actividad de la glicoproteína-p que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable:
donde,
R1 es arilo, heteroarilo, acrilarilo, acrilheteroarilo, heterocicloalquenilo o carbociclo, que está opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-5, hidroxi, alcoxi C1-5, halógeno, trifluorometilo, nitro y amino;
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, alquilo C1-5 o alcoxi, estando R6 y R11 opcionalmente condesados juntos para formar un anillo de 4 a 8 miembros;
m y n son cada uno independientemente un número entero que varía de 0 a 4; y
X es CH2, O o S.
8. La composición de la reivindicación 7, que comprende adicionalmente un agente anticanceroso.
9. La composición de la reivindicación 8, en la que el agente anticanceroso se selecciona entre el grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina, daunomicina, doxorubicina, topotecano, irinotecano, actinomicina y etopocid.
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Compuestos heterocíclicos que activan AMPK y métodos de uso de los mismos, del 29 de Julio de 2020, de RIGEL PHARMACEUTICALS, INC.: Un compuesto que es N-((cis)-1-(4-cianobencil)-3-fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoil)piperidin-1-carbonil)nicotinamida; N-((3S,4S)-1-(4-cianobencil)-3-fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoil)piperidin-1-carbonil)nicotinamida; […]
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Formas cristalinas de 6-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-carboxamida, del 29 de Julio de 2020, de Hutchison Medipharma Limited: Forma I de 6-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-carboxamida, en donde el difractograma de rayos X de polvo de la Forma […]
Ureas asimétricas p-sustituidas y usos médicos de las mismas, del 22 de Julio de 2020, de Helsinn Healthcare SA: Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: una línea discontinua indica un enlace opcional; X es CH; […]
Compuestos utilizados como inhibidores de la quinasa reordenada durante la transfección (RET), del 1 de Julio de 2020, de GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde: X es N o CR5; Y es un enlace; […]
Forma cristalina de un derivado de benzimidazol y un método de preparación del mismo, del 24 de Junio de 2020, de HK INNO.N CORPORATION: Una forma cristalina A de un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo usando radiación Cu-Kα, con picos […]
Compuestos de diaminopirimidilo sustituidos, composiciones de los mismos y procedimientos de tratamiento con ellos, del 17 de Junio de 2020, de SIGNAL PHARMACEUTICALS LLC: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal, un tautómero, un isotopólogo o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable […]
Derivados de N-piperidinil acetamida como bloqueadores de canales de calcio, del 20 de Mayo de 2020, de Praxis Precision Medicines, Inc: Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura: **(Ver fórmula)** o una sal o conjugado farmacéuticamente […]