INHALADOR PRE-DOSIFICADO DE POLVO SECO PARA MEDICAMENTOS SENSIBLES A LA HUMEDAD.

Inhalador de polvo seco pre-dosificado, que comprende una dosis medicamentosa de material en forma de polvo seco y un contenedor,

caracterizado porque la dosis medicamentosa en forma de polvo seco es cargada en dicho contenedor y comprende partículas de tiotropium y partículas, como mínimo, de un excipiente seco; el contenedor constituye un elemento estanco, seco, con elevadas características barrera, comprendiendo aluminio, de manera que el elemento de estanqueidad con altas características barrera del contenedor impide la entrada de humedad conservando, por lo tanto, la dosis de medicamento en forma de polvo seco; y la dosis de medicamento en forma de polvo seco del contenedor ha sido formada por métodos de formación de dosis volumétricos o de campo eléctrico

Inhalador pre-dosificado de polvo seco para medicamentos sensibles a la humedad.

La presente invención se refiere a un inhalador para polvo seco (DPI) que facilita una dosis con un elevado y estable número de partículas finas. El inhalador utiliza un contenedor con cierre estanco con altas características barrera lleno de, como mínimo, una dosis medida de una formulación que comprende, como mínimo, un excipiente y un medicamento de tiotropium.

Otras ventajas y características de la presente invención se indicarán a continuación parcialmente en la descripción siguiente, y parcialmente quedarán evidentes para los técnicos ordinarios en la materia al examinar lo siguiente, o también se puede aprender por la práctica de la presente invención. Las ventajas de la presente invención pueden ser observadas y conseguidas, tal como se indica específicamente en las reivindicaciones adjuntas. Tal como se observará, la presente invención es capaz de otras realizaciones distintas, y sus múltiples detalles son capaces de modificaciones en diferentes aspectos evidentes, todo ello sin salir del alcance de la presente invención. La descripción se tiene que considerar ilustrativa por su naturaleza, y no restrictiva.

Antecedentes de la invención

Los inhaladores de polvo seco (DPI) se están extendiendo progresivamente a causa de su facilidad de utilización y eficacia médica. Los DPI pueden ser divididos en dos categorías principales: dispositivos a granel y pre-dosificados. Los dispositivos pre-dosificados están consiguiendo cada vez una mayor participación de mercado debido a la capacidad de controlar el producto y el proceso por la medición o dosificación de una dosis correcta para el usuario. Los DPI con dosis pre-dosificadas son, a causa de lo que se ha indicado, más fiables que los inhaladores a granel que dosifican la dosis de material en polvo dentro del inhalador. Un DPI pre-dosificado desplaza la fase crítica de dosificar una dosis a un proceso de producción farmacéutico.

El asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) afectan a más de 30 millones de personas en los Estados Unidos. Más de 100.000 muertes anuales son atribuibles a estas enfermedades. La obstrucción del flujo de aire que pasa por los pulmones es característico de estas enfermedades de las vías aéreas, y los medicamentos utilizados en su tratamiento son frecuentemente similares. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) es una enfermedad crónica de los pulmones, muy extendida, que comprende bronquitis crónica y enfisema. Las causas de la COPD no están completamente aclaradas. La experiencia muestra que la causa más importante de la bronquitis crónica y del enfisema es fumar cigarrillos. La contaminación del aire y la exposición a peligros profesionales pueden desempeñar también un cierto papel, especialmente cuando se combina con fumar cigarrillos. La herencia provoca también ciertos casos de enfisema debido a la deficiencia de alfa1 antitrepsina.

La administración de medicamentos contra el asma por vía de inhalación oral se encuentra ampliamente en estudio en la actualidad a causa de las ventajas que ofrece, tales como una acción inicial rápida y predictible, la efectividad de costes y un alto nivel de comodidad para el usuario. Los inhaladores de polvo seco (DPI) son especialmente interesantes como dispositivo de administración, en comparación con otros inhaladores, a causa de la flexibilidad que ofrecen en términos de gama de dosificación nominal, es decir, cantidad de sustancia activa que puede ser suministrada en una sola inhalación.

El tiotropium, y en especial las sales de bromuro del mismo, es un broncodilatador eficaz. El tiotropium tiene un inicio de acción relativamente rápido y una larga duración de acción, la cual puede durar 24 horas o más. El tiotropium reduce el tono vago colinérgico de los músculos lisos, que es el componente principal reversible de COPD. El tiotropium se ha demostrado que provoca efectos secundarios insignificantes en pruebas clínicas, de los que la sequedad de la boca y el estreñimiento son quizás los síntomas más habituales. Dado que es frecuentemente muy difícil diagnosticar asma y COPD correctamente y dado que ambas enfermedades pueden coexistir, es ventajoso tratar a los pacientes que sufren de obstrucción bronquial temporal o continua, con el resultado de disnea, con una pequeña pero eficaz dosis de tiotropium de larga duración, preferentemente bromuro de tiotropium, a causa de su inicio de acción rápido, larga duración y reducidos efectos secundarios. En la actualidad, un medicamento broncodilatador, tal como el tiotropium, es co-recetado frecuentemente y administrado en combinación con los dos medicamentos contra el asma a efectos de proporcionar terapia combinada, por ejemplo, combinando tratamientos broncodilatadores y anti-inflamatorios.

Métodos para la administración de materiales en polvo por inhalación que contienen bromuro de tiotropium se describen, por ejemplo, en el documento WO 03/084502, que da a conocer en la figura 1 el inhalador de cápsula utilizado para la terapia de COPD con bromuro de tiotropium. En este inhalador, las cápsulas que contienen el polvo para inhalación que contiene tiotropium son situadas en el inhalador, perforadas y el material en polvo se libera a efectos de inhalación.

La eficacia de la dosis depende en gran medida del suministro de una dosis estable y con gran número de partículas finas (FPD) mediante el inhalador de polvo seco. El FPD es la masa de dosis respirable procedente del inhalador de polvo con un tamaño de partículas aerodinámico por debajo de 5 µm. Por lo tanto, cuando se inhala una dosis de cualquier tipo de medicamento en polvo, es importante obtener, en cuanto a masa, una fracción elevada de partículas finas (FPF) con un tamaño aerodinámico preferentemente menor de 5 µm en el aire de inspiración. La mayor parte de partículas más grandes (>5 µm) no sigue la corriente de aire hacia dentro de las múltiples bifurcaciones de las vías aéreas, sino que quedan retenidas en la garganta y vías aéreas superiores, en las que el medicamento no proporciona el efecto deseado, sino que por el contrario puede ser perjudicial al usuario. También es importante mantener la dosis para el usuario lo más exacta posible para mantener una eficacia estable a lo largo del tiempo y que la dosis del medicamento no se deteriore durante su normal almacenamiento. Por ejemplo, Boehringer Ingelheim KG (BI) comercializa bromuro de tiotropium bajo la designación de su propiedad Spiriva®. Sorprendentemente, en una investigación reciente de dicho producto Spiriva®, los inventores han descubierto que el sistema Spiriva®/HandiHaler® de BI para la administración por inhalación de dosis contenidas en cápsulas de gelatina muestra un comportamiento poco satisfactorio y tiene una reducida estabilidad en su utilización.

Existen diferentes métodos de la técnica anterior, aplicables al tiotropium, para la fabricación de formulaciones de medicamentos adecuadas para inhalación mediante un dispositivo inhalador de polvo seco. En uno de dichos métodos se suspende el tiotropium y un excipiente en un líquido y a continuación se agita, y después de obtener una mezcla el líquido es evaporado. Mezclar sustancias con diferentes tamaños de partículas es otro método que indica la forma como se fabrica una mezcla de polvo uniforme mediante un procedimiento especial de mezcla. Otro método indica la forma de llevar a cabo una dosificación continua en un mezclador para obtener una formulación de polvo uniforme. Otros métodos, que se pueden utilizar para producir una formulación de polvo uniforme del excipiente o excipientes y la sustancia de tiotropium, comprende la utilización de aire u otro gas farmacéuticamente aceptable como medio de suspensión en un lote o proceso continuo de mezcla para preparar una mezcla uniforme de las partículas del excipiente o excipientes y tiotropium, y opcionalmente uno o varios ingredientes farmacológicamente activos (API).

La preparación de una formulación de tiotropium y un excipiente, en el que la cantidad de tiotropium es muy reducida (por ejemplo, <1:100 de la cantidad del excipiente), es de la mayor importancia para el FPD. Varios métodos anteriormente conocidos están destinados a la mejora de la preparación de excipientes a efectos de mejorar el FPD del ingrediente activo, por ejemplo, recubriendo el excipiente para presentar una superficie de partículas fluorada. Otras modificaciones superficiales y tratamientos superficiales son posibles para mejorar el comportamiento FPD de la formulación.

No es inhabitual en esta técnica incorporar...

1. Inhalador de polvo seco pre-dosificado, que comprende una dosis medicamentosa de material en forma de polvo seco y un contenedor, caracterizado porque la dosis medicamentosa en forma de polvo seco es cargada en dicho contenedor y comprende partículas de tiotropium y partículas, como mínimo, de un excipiente seco; el contenedor constituye un elemento estanco, seco, con elevadas características barrera, comprendiendo aluminio, de manera que el elemento de estanqueidad con altas características barrera del contenedor impide la entrada de humedad conservando, por lo tanto, la dosis de medicamento en forma de polvo seco; y la dosis de medicamento en forma de polvo seco del contenedor ha sido formada por métodos de formación de dosis volumétricos o de campo eléctrico.

2. Inhalador de polvo seco pre-dosificado, según la reivindicación 1, caracterizado porque el, como mínimo, un excipiente seco se encuentra presente en la dosis de medicamento en forma de partículas finamente divididas que tienen un diámetro de 10 pm o superior y el, como mínimo, un excipiente seco comprende un excipiente seleccionado entre el grupo que comprende monosacáridos, disacáridos, poliláctidos, oligo y polisacáridos, polialcoholes, polímeros, sales y mezclas de los mismos.

3. Inhalador de polvo seco pre-dosificado, según la reivindicación 1, caracterizado porque el, como mínimo, un excipiente seco se encuentra presente en la dosis de medicamento en forma de partículas finamente divididas que tienen un diámetro de 25 µm o superior en una cantidad superior al 80% en peso y el, como mínimo, un excipiente seco comprende un excipiente seleccionado entre el grupo que comprende monosacáridos, disacáridos, poliláctidos, oligo y polisacáridos, polialcoholes, polímeros, sales y mezclas de los mismos.

4. Inhalador de polvo seco pre-dosificado, según la reivindicación 1, caracterizado porque el inhalador está adaptado de manera tal que la administración del material en polvo seco es llevada a cabo por inhalación desde un inhalador de polvo seco proporcionando un suministro prolongado de la dosis.

5. Inhalador de polvo seco pre-dosificado, según la reivindicación 1, caracterizado porque el excipiente es seleccionado entre el grupo que consiste en lactosa, lactosa anhidra, lactosa monohidratada y mezclas de los mismos.

6. Inhalador de polvo seco pre-dosificado, según la reivindicación 1, caracterizado porque el elemento de estanqueidad seco, con altas características barrera, comprende elementos laminares planos de aluminio, opcionalmente laminados con uno o varios polímeros.

7. Inhalador de polvo seco pre-dosificado, según la reivindicación 1, caracterizado porque el contenedor forma una cavidad moldeada a partir de un material polímero seleccionado para concebir elevadas características barrera al contenedor.

8. Inhalador de polvo seco pre-dosificado, según la reivindicación 1, caracterizado porque el contenedor forma una cavidad moldeada a partir de un material polímero junto con un elemento de estanqueidad de altas características barrera que le proporciona elevadas características barrera.

9. Inhalador de polvo seco pre-dosificado, según la reivindicación 1, caracterizado porque el contenedor forma parte de dicho inhalador de polvo seco.

10. Inhalador de polvo seco pre-dosificado, según la reivindicación 1, caracterizado porque el contenedor es una pieza separada adaptada para su inserción en dicho inhalador de polvo seco.

11. Inhalador de polvo seco pre-dosificado, según la reivindicación 1, caracterizado porque el contenedor es una pieza separada que comprende una pieza primaria adaptada para inserción en dicho inhalador de polvo seco y una pieza secundaria que comprende en su interior la pieza primaria en un envase estanco a la humedad.

12. Inhalador de polvo seco pre-dosificado, según la reivindicación 1, caracterizado porque el elemento de estanqueidad con elevadas propiedades barrera consiste en elementos laminares separables por pelado.

13. Inhalador de polvo seco pre-dosificado, según la reivindicación 1, caracterizado porque el elemento de estanqueidad con elevadas características de barrera es un cuerpo de almacenamiento unitario y rígido que comprende una serie de contenedores integrales.

14. Inhalador de polvo seco pre-dosificado, según la reivindicación 1, caracterizado porque el elemento de estanqueidad con elevadas características barrera es un compartimiento que tiene una primera y una segunda caras estanqueizadas con elementos laminares, cuyos elementos laminares son capaces de ser rotos antes de la inhalación.

15. Inhalador de polvo seco pre-dosificado, según la reivindicación 1, caracterizado porque la dosis de medicamento suministrada desde dicho inhalador de polvo seco representa más del 20% de la dosis pre-dosificada y 40% de la dosis suministrada.

16. Inhalador de polvo seco pre-dosificado, según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha dosis de medicamento en forma de polvo seco comprende además, como mínimo, un ingrediente farmacéuticamente activo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en esteroides inhalables, derivados de nicotinamida, beta-agonistas, beta-miméticos, antihistamínicos, receptores de adenosina A2A, inhibidores de PDE4, agonistas receptores de dopamina D2 y mezclas de los mismos.

17. Inhalador de polvo seco pre-dosificado, según la reivindicación 16, caracterizado porque el, como mínimo, segundo ingrediente farmacéutico adicional es seleccionado entre el grupo que consiste en budesonida, fluticasona, rofleponida, mometasona, ciclesonida epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, ketotifeno, emedastina, dirnetindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, clorfenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometacina, ebastina, desloratidina, meclozina, formoterol, salmeterol, salbutamol, terbutalinsulfato, nucleótido fosfodiesterasas 3',5' cíclicas y derivados, ribofuranosilvanamida y mezclas de los mismos.

18. Dosis de medicamento en forma de polvo seco dispuesta en un contenedor y formada por métodos de formación volumétricos o de campo eléctrico, cuya dosis comprende partículas de tiotropium y partículas, como mínimo, de un excipiente seco, caracterizada porque el contenedor constituye un elemento de estanqueidad con elevadas características barrera, seco, que comprende aluminio que impide la entrada de humedad y conserva de esta manera la dosis medicamentosa en forma de polvo seco.