INDAZOLAMIDAS CON ACTIVIDAD ANALGESICA.

Indazolamida de fórmula l:

Indazolamidas con actividad analgésica.

La presente invención se refiere a indazolamidas dotadas con actividad analgésica, a un procedimiento para su preparación y a una composición farmacéutica que contiene las mismas.

El dolor crónico está ampliamente extendido. Como promedio, el 20% aproximadamente de la población adulta lo sufre. Este tipo de dolor está generalmente asociado con lesiones crónicas y/procesos degenerativos. Ejemplos típicos de patologías que se caracterizan por dolor crónico son la artritis reumatoide, osteoartritis, fibromialgia, neuropatías, etc. [Ashburn MA, Staats PS, Management of chronic pain. Lancet, 1999; 353: 1865-69].

Los medicamentos analgésicos que se utilizan habitualmente pertenecen esencialmente a dos tipos: antiinflamatorios no esteroideos, (NSAID), que combinan la actividad analgésica con la actividad antiinflamatoria, y los analgésicos opioides. Estos tipos constituyen las bases para la "escala analgésica" con tres grados, propuestos por la Organización Mundial de la Salud para el tratamiento farmacológico del dolor [Text book of pain. Cuarta Edición P.D. Wall y R. Melzack, Editores, Churchill Livingstone, 1999].

El dolor crónico es a menudo debilitante y causa pérdida de la capacidad para trabajar y una escasa calidad de vida. Por tanto, tiene consecuencias, en términos de impacto, tanto económico como social. Además, existe un número significativo de pacientes cuya condición dolorosa no tiene todavía un tratamiento apropiado [Scholz J. Woolf C.J. Can we conquer pain? Nat. Neurosci. 2002 Nov; 5 Suppl: 1062-7].

La patente US nº 3.705.175 da a conocer composiciones farmacéuticas, apropiadas para la administración parenteral u oral, que comprenden amidas imidazol-3-carboxílicas, en las que el átomo de nitrógeno del grupo amido puede transportar átomos de hidrógeno y grupos alquilos, cicloalquilos, naftilos, fenilos, o aralquilos. La patente US nº 3.705.175 no da a conocer ni sugiere los compuestos de la presente invención. Los compuestos poseen actividades antiinflamatorias, antipiréticas, analgésicas y antiperistálticas, inhibiendo asimismo la secreción gástrica y la de la saliva.

Los intensos esfuerzos de investigación llevados a cabo con el fin de identificar un compuesto analgésico apropiado no han conducido todavía a resultados apreciables.

Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que una nueva familia de indazolamidas posee estas propiedades.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere, así, a una indazolamida de fórmula l

donde

X es un grupo NHC(O) o C(O)NH,

R1 es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo aminocarbonilo, acetilamino, sulfonilmetilo, aminosulfonilmetilo, un grupo C_1-3 alcoxilo o C_1-3 alquilo lineal o ramificado,

R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, o un grupo aril (C_1-3)alquilo en los que los grupos anteriormente mencionados están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que comprende átomos halógenos, alquil C_1-3 y alcoxi C_1-3.

R3 y R4 que pueden ser idénticos o distintos, son un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo amino, nitro, hidroxilo, C_1-3 alquilo lineal o ramificado, C_1-3, di(C_1-3)alquilamino, acetilamino o O(C_1-3)alquilfenilo, o R3 y R4, juntos, forman un anillo con 5- a 7- elementos en el cual uno o dos de dichos elementos pueden ser un hétero átomo seleccionado de entre N, S y O,

R5, R6, R7 y R8, que pueden ser idénticos o diferentes, son H o metilo;

y sus sales ácidas de adición con ácidos minerales y orgánicos farmacéuticamente aceptables.

Los significados preferidos de R1 son H, metilo y metoxilo.

Los significados preferidos de R2 son H, metilo e isopropilo.

Los significados preferidos de R3 son H, metilo, hidroxilo, amino y dimetilamino.

Los significados preferidos de R4 son H, metilo e hidroxilo.

Un significado preferido de R5, R6, R7 y R8 es H.

La actividad analgésica de los compuestos de fórmula (I) se demostró mediante dos modelos experimentales en ratas: hiperalgesia mecánica inducida por CFA e hiperalgesia mecánica en la neuropatía diabética inducida por la estreptozotocina.

Tal como se muestra en la técnica anterior, los modelos experimentales anteriormente mencionados pueden considerarse predictivos de la actividad en el hombre.

La hiperalgesia inducida por CFA representa un síndrome caracterizado por la activación de circuitos que se dedican a controlar la respuesta inflamatoria y que se asocian con la aparición de condiciones que interfieren con la percepción del dolor. Específicamente, la inyección de CFA puede inducir periféricamente la liberación de "caldo inflamatorio" (mediadores de la respuesta inflamatoria y de los agentes algogénicos), responsable de la lesión local, y centralmente, en la médula espinal, cambios bioquímicos que mantienen la amplificación de la percepción del dolor. Como es bien conocido, este modelo constituye una valiosa herramienta para estudiar los medicamentos que se utilizan en el tratamiento del dolor inflamatorio en el hombre, y, en particular, para controlar condiciones tales como hiperalgesia y alodinia.

Ejemplos típicos de patologías humanas que se caracterizan por este tipo de dolor asociado con procesos inflamatorios degenerativos son la artritis reumatoidea y la osteoartritis.

Por su parte, la neuropatía diabética inducida por la estreptozotocina en ratas, representa un síndrome insulino dependiente que se caracteriza por una reducción concomitante en la velocidad de conducción de los nervios sensitivos y motores, y la aparición de diversas anormalidades en la percepción del dolor. Como es conocido, este modelo experimental constituye una útil herramienta para el estudio de medicamentos que se utilicen en el tratamiento del dolor neuropático en el hombre. En particular, el modelo representa un ejemplo válido de un gran grupo de tipos de dolor neuropático que se caracterizan por fenómenos tales como la hiperalgesia y la alodinia, consecuentes con las lesiones primarias o las disfunciones del sistema nervioso. Ejemplos típicos de patologías humanas que se caracterizan por disfunciones de este tipo y por la presencia de dolor neuropático son la diabetes, el cáncer, inmunodeficiencias, traumas, isquemia, esclerosis múltiple, ciática, neuralgia del nervio trigémino y síndromes postherpéticos.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) y de sus sales ácidas de adición con ácidos minerales y orgánicos farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque comprende las etapas siguientes:

a) condensar una amina de fórmula (II)

en la que X, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los significados que se han proporcionado anteriormente, con un derivado del ácido indazolecarboxílico de fórmula (IIIa)

en la que

R1 y R2 tienen los significados que se han proporcionado anteriormente, e

Y es un átomo de Cl o Br, o un grupo OR u OC(O)R, en el que R es un grupo alquilo con una cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono,

o de fórmula (IIIb)

en la que

R1 tiene el significado que se ha dado anteriormente,

para dar lugar a la indazolamida de fórmula (I), y

b) opcionalmente, formando una sal ácida de adición de la indazolamida de fórmula (I) con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.

La amina de fórmula (II) puede obtenerse según procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante alquilación de la isonipecotamida con un hidruro apropiado, seguido por la reducción de la amida a una amina primaria (WO 98/07728) o protegiendo la aminometilpiperidina con benzaldehído (Synthetic Communications 22(16), 2357-2360, 1992), alquilación con un hidruro apropiado y desprotección.

El intermediario de fórmula (II)...

1. Indazolamida de fórmula l:

en la que

X es un grupo NHC(O) o C(O)NH,

R1 es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo aminocarbonilo, acetilamino, sulfonilmetilo, aminosulfonilmetilo, alquilo C_1-3 lineal o ramificado, o alcoxilo C_1-3.

R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, o un grupo aril (C_1-3) alquilo, en los cuales los grupos anteriormente mencionados están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo C_1-3 y alcoxilo C_1-3,

R3 y R4, que pueden ser idénticos o distintos, son un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo amino, nitro, hidroxilo, alquilo C_1-3 lineal o ramificado, alcoxilo C_1-3 alquilamino di(C_1-3), grupo acetilamino u O-(C_1-3) alquilfenilo, o R3 y R4, juntos, formando un anillo con entre 5 y 7 elementos, en el cual uno o dos de dichos elementos puede ser un heteroátomo seleccionado de entre N, S y O,

R5, R6, R7 y R8, que pueden ser idénticos o diferentes, son H o metilo; y

sus sales ácidas de adición con ácidos minerales y orgánicos farmacéuticamente aceptables.

2. Indazolamida según la reivindicación 1, caracterizada porque R1 es H, metilo o metoxilo.

3. Indazolamida según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque R2 es H, metilo o isopropilo.

4. Indazolamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque R3 es H, metilo, hidroxilo, amino o dimetilamino.

5. Indazolamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque R4 es H, metilo o hidroxilo.

6. Indazolamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque R5, R6, R7 y R8 son H.

7. Indazolamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque es una sal de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y seleccionada de entre el grupo constituido por ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido metansulfónico, ácido para-toluensulfónico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, y ácido sulfúrico.

8. Indazolamida según la reivindicación 1, caracterizada porque es N3-((1-(2-Oxo-2-(fenilamino)etil)-4-piperidil)metil)-1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxamida y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.

9. Sal clorhidrato del compuesto según la reivindicación 8 anterior.

10. Indazolamida según la reivindicación 1, caracterizada porque es N3-((1-(2-Oxo-2-(fenilamino)etil)-4-piperidil)metil)-1H-indazol-3-carboxamida y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.

11. Sal tosilato del compuesto según la reivindicación 10 anterior.

12. Indazolamida según la reivindicación 1, caracterizada porque es N3-((1-(2-Oxo-2-(fenilamino)etil)-4-piperidil)metil)-1-bencil-1H-indazol-3-carboxamida y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.

13. Sal clorhidrato del compuesto según la reivindicación 12 anterior.

14. Indazolamida según la reivindicación 1, caracterizada porque es N3-((1-(2-Oxo-2-((4-((fenilmetil)oxi)fenil)amino)etil)-4-piperidil)metil)-1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxamida y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.

15. Indazolamida según la reivindicación 1, caracterizada porque es N3-((1-(2-((4-Hidroxifenil)amino-2-oxoetil)-4-piperidil)metil)-1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxamida y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.

16. Sal clorhidrato del compuesto según la reivindicación 15 anterior.

17. Indazolamida según la reivindicación 1, caracterizada porque es N3-((1-(2-Oxo-2-((4-nitrofenil)amino)etil-4-piperidil)metil)-1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxamida y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.

18. Indazolamida según la reivindicación 1, caracterizada porque es N3-((1-(2-Oxo-2-((4-aminofenil)amino)etil-4-piperidil)metil)-1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxamida y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.

19. Sal diclorhidrato del compuesto según la reivindicación 18 anterior.

20. Indazolamida según la reivindicación 1, caracterizada porque es una 5-Metil-N3-((1-(2-Oxo-2-(fenilamino)etil)-4-piperidil)metil)-1H-indazol-3-carboxamida y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.

21. Sal clorhidrato del compuesto según la reivindicación 20 anterior.

22. Indazolamida según la reivindicación 1, caracterizada porque es una 5-Metil-N3-((1-(2-Oxo-2-(fenilamino)etil)-4-piperidil)metil)-1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxamida y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.

23. Sal clorhidrato del compuesto según la reivindicación 22 anterior.

24. Indazolamida según la reivindicación 1, caracterizada porque es una N3-((1-(2-Oxo-2-((4-(dimetilamino)fenil)amino)etil)-4-piperidil)metil)-1-(1-metiletil-1H-indazol-3-carboxamida y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.

25. Sal diclorhidrato del compuesto según la reivindicación 24 anterior.

26. Indazolamida según la reivindicación 1, caracterizada porque es una N3-((1-(2-Oxo-2-((2,6-dimetilfenil)amino)etil-4-piperidil)metil)-1-(1-metiletil-1H-indazol-3-carboxamida y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.

27. Sal oxalato del compuesto según la reivindicación 26 anterior.

28. Procedimiento para preparar una indazolamida de fórmula l:

en la que

X es un grupo NHC(O) o C(O)NH,

R1 es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo aminocarbonilo, acetilamino, sulfonilmetilo, aminosulfonilmetilo, alquilo C_1-3 lineal o ramificado, o alcoxilo C_1-3,

R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, o un grupo aril (C_1-3) alquilo, en los cuales los grupos anteriormente mencionados están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo C_1-3 y alcoxilo C_1-3,

R3 y R4, que pueden ser idénticos o distintos, son un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo amino, nitro, hidroxilo, alquilo C_1-3 lineal o ramificado, alcoxilo C_1-3 alquilamino di (C_1-3), grupo acetilamino u O-(C_1-3) alquilfenilo, o R3 y R4, juntos, formando un anillo con entre 5 y 7 elementos, en el cual uno o dos de dichos elementos puede ser un heteroátomo seleccionado de entre N, S y O,

R5, R6, R7 y R8, que pueden ser idénticos o diferentes, son H o metilo;

y sus sales ácidas de adición con ácidos minerales y orgánicos farmacéuticamente aceptables,

caracterizado porque comprende las etapas siguientes:

a) condensar una amina de fórmula (II)

en la que

X, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 poseen idénticos significados que los proporcionados anteriormente, con un derivado del ácido indazolcarboxílico de fórmula (IIIa)

en la que

R1 y R2 tienen los significados proporcionados anteriormente, e

Y es un átomo de bromo o de cloro, o un grupo OR u OC(O)R, en el que R es un grupo alquilo con una cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,

o de fórmula (IIIb)

en la que

R1 tiene el significado proporcionado anteriormente,

para obtener la indazolamida de fórmula (I), y

b) opcionalmente, formando una sal ácida de adición de la indazolamida de fórmula (I) con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.

29. Procedimiento según la reivindicación 28, caracterizado porque la etapa (a) se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (IIIa) en la que Y es cloro, o con un compuesto de fórmula (IIIb), en presencia de un diluyente adecuado para una temperatura comprendida entre 0 y 140ºC durante un periodo de tiempo de entre 0,5 y 20 horas.

30. Procedimiento según la reivindicación 29, caracterizado porque la temperatura de reacción está comprendida entre 15 y 40ºC.

31. Procedimiento según la reivindicación 29, caracterizado porque el tiempo de reacción está comprendido entre 1 y 14 horas.

32. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31, caracterizado porque el diluyente es aprótico.

33. Procedimiento según la reivindicación 32, caracterizado porque el diluyente es un diluyente apolar aprótico.

34. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 33, caracterizado porque cuando Y es cloro o bromo, la etapa anteriormente mencionada a) se lleva a cabo en presencia de un aceptor ácido mineral u orgánico.

35. Composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I):

en la que

X es un grupo NHC(O) o C(O)NH,

R1 es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo aminocarbonilo, acetilamino, sulfonilmetilo, aminosulfonilmetilo, alquilo C_1-3 lineal o ramificado, o alcoxilo C_1-3,

R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, o un grupo aril (C_1-3) alquilo, en los cuales los grupos anteriormente mencionados están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo C_1-3 y alcoxilo C_1-3,

R3 y R4, que pueden ser idénticos o distintos, son un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo amino, nitro, hidroxilo, alquilo C_1-3 lineal o ramificado, alcoxilo C_1-3, alquilamino di (C_1-3), grupo acetilamino u O-(C_1-3) alquilfenilo, o R3 y R4, juntos, formando un anillo con entre 5 y 7 elementos, en el cual uno o dos de dichos elementos puede ser un heteroátomo seleccionado de entre N, S y O,

R5, R6, R7 y R8, que pueden ser idénticos o diferentes, son H o metilo;

o de su sal ácida de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, y

por lo menos un principio activo inerte farmacéuticamente aceptable.

36. Intermediario de fórmula (II)

en la que

X es un grupo NHC(O) o C(O)NH,

R3 y R4, que pueden ser idénticos o distintos, son un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo amino, nitro, hidroxilo, alquilo C_1-3 lineal o ramificado, alcoxilo C_1-3, alquilamino di (C_1-3), grupo acetilamino u O-(C_1-3) alquilfenilo, o R3 y R4, juntos, forman un anillo con entre 5 y 7 elementos, en el cual uno o dos de dichos elementos puede ser un heteroátomo seleccionado de entre N, S y O,

R5, R6, R7 y R8, que pueden ser idénticos o diferentes, son H o metilo.

37. Intermediario según la reivindicación 36, caracterizado porque R3 es H, metilo, hidroxilo, benziloxilo, nitro, amino o dimetilamino.

38. Intermediario según la reivindicación 36, caracterizado porque R4 es H o metilo.

39. Intermediario según la reivindicación 36, caracterizado porque R5, R6, R7 y R8 son H.