PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE HIDROXITIROSOL Y 3-(3,4-DIHIDROXIFENIL) PROPANOL A PARTIR DE METILENDIOXIBENCENOS.

Procedimiento para la preparación de hidroxitirosol Y 3-(3,4-dihidroxifenil)propanol a partir de metilendioxibencenos.

La presente invención describe un procedimiento para obtención de un compuesto de fórmula general (II) que comprende tratar un compuesto metilendioxibenceno de fórmula general (I) con una sal alcalina o alcalina térrea de un glicol, en el seno de un disolvente polar aprótico y donde el sustituyente R representa un grupo seleccionado de entre un grupo alquilo, alquenilo y alquinilo, C1-C4 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido en al menos uno de los C, con al menos un grupo seleccionado de entre -OH, -CO-, -NH{sub,2}, -COOH y -COOR'''', y donde R'''' es un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado. Los compuestos de fórmula (I) se obtienen ventajosamente a partir de safrol o piperonal

Procedimiento para la preparación de hidroxitirosol y 3-(3,4-dihidroxifenil)propanol a partir de metilendioxibencenos.

Campo de la invención

La presente invención se enmarca dentro del campo de la síntesis orgánica, en particular, de compuestos con estructura fenólica caracterizados por poseer un amplio rango de actividades biológicas. Concretamente, se refiere a un nuevo procedimiento de síntesis de compuestos derivados de catecol, como hidroxitirosol y 3-(3,4-dihidroxifenil)propanol, y otros relacionados, a partir de compuestos precursores naturales.

Antecedentes de la invención

Desde hace algunos años los compuestos orgánicos con actividad antioxidante están siendo objeto de un gran interés, tanto en la industria farmacéutica como en la industria alimentaria.

Numerosos estudios relacionan diversas enfermedades inflamatorias y cardiovasculares, y otros procesos, como el cáncer e incluso el envejecimiento, con los radicales libres y con ciertas especies con oxígeno activo [K. B. Beckman, et al., 1998, Physiol. Rev., 78, 447; B. Halliwel, et al., en Free radicals in biology and medicine, ed. Oxford, Clarendon Press, 1989, pags 416-494]; por esta razón, se están investigando nuevas aproximaciones terapéuticas basadas en el uso de antioxidantes como fármacos [G. Block, 1992, Nutrition Rev., 50, 207; A. C. Rice-Evans, et al., 1996, Free Radical Biol. Chem., 20, 933].

Por otra parte, la oxidación de los alimentos es una de las causas principales de su deterioro, sobre todo en aquellos que poseen un elevado contenido en grasas. Durante años se han añadido antioxidantes a los alimentos para prevenir este proceso, y éstos son ampliamente usados hoy en día para su preservación.

Por todo ello, ha surgido en los últimos años un gran interés en desarrollar nuevos antioxidantes con gran capacidad reductora y una mínima toxicidad, para su utilización en la prevención de ciertas enfermedades o en una mejor preservación de los alimentos.

Entre los antioxidantes naturales merecen destacarse, por su considerable actividad, aquellos que poseen estructura fenólica y, en particular, los derivados de catecol. Un ejemplo importante es el ácido cafeico (1) y sus derivados, del que se han descrito propiedades antivirales, antiinflamatorias y antiarteriosclerosis [M. Nardini, et al., 1995, Free Radical Biol. Med., 19, 541]. Especial mención merecen los derivados fenólicos presentes en el aceite de oliva, a los que se atribuye en gran medida los beneficiosos efectos de este alimento para la salud. Entre ellos destaca particularmente 2-(3,4-dihidroxifenil)etanol (hidroxitirosol) (2), que inhibe la oxidación de la lipoproteína de baja densidad (LDL) humana, etapa crítica en la arteriosclerosis [F. Visioli, et al., 1995, Atherosclerosis, 117, 25]; este fenol también inhibe la agregación plaquetaria [A. Petroni, et al., 1995, Trombosis Res., 78, 151] y posee propiedades antiinflamatorias [R. de la Puerta, et al., 1999, Biochem. Pharm., 57, 445] y antitumorales [R. W. Owen, et al., 2000, Eur. J. Cancer, 36, 1235].

Otro compuesto antioxidante relacionado es el 3-(3,4-dihidroxifenil)propanol (3), aislado de las partes aéreas de Onopordon corymbosum [L. Cardona, et al. 2007, Food Chem., 103, 55].

Existen numerosos métodos para la obtención de este tipo de compuestos antioxidantes. En este sentido, el hidroxitirosol (2) se ha obtenido mediante métodos de extracción de las hojas de olivo [R. Capasso, et al., 1996, Appl. Biochem. Biotechnol., 60, 365] o de algunos subproductos de la industria del aceite de oliva [R. Capasso, et al., 1994, Agrochimica, 38, 165: F. Visioli, et al., 1995, Experientia, 51, 32]. Asimismo, se ha obtenido por diversos procedimientos de síntesis: (i) mediante un laborioso proceso sintético a partir de 3,4-dimetoxibenzaldehído (veratraldehído)(4)[R. Verhe, et al., 1992, Bull. Liason Groupe Polyphenols, 15, 237] o (ii) por reducción del costoso ácido 3,4-dihidroxifenilacético (5) con hidruro de aluminio y litio [R. Capasso, et al., 1999, J. Agric. Food Chem., 47, 1745]. En cuanto al homólogo 3-(3,4-dihidroxifenil)propanol (3), mucho menos abundante en sus fuentes naturales, se ha sintetizado por reducción con hidruro de aluminio y litio del ácido 3-(3,4-dihidroxifenil)propanoico (6) comercial, de precio elevado [A. Torres de Pinedo, et al., 2007, Food Chem., 103, 55].

Sin embargo, y a pesar del gran interés de este tipo de compuestos, hasta la fecha no se dispone de métodos de obtención de interés a nivel industrial y comercial, ya que, como se acaba de exponer, la mayoría de los procedimientos conocidos en el estado de la técnica implican procesos de extracción de sus fuentes naturales, muy laboriosos y costosos que proporcionan bajos rendimientos, y los escasos procesos sintéticos descritos en el estado de la técnica resultan largos o utilizan productos de partida muy caros, por lo que no resultan de interés para su escalado a nivel industrial.

Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad en el estado de la técnica de proporcionar métodos de síntesis alternativos, que superen al menos en parte las desventajas de los procedimientos mencionados.

En este sentido, los inventores de la presente invención han descubierto que es posible obtener este tipo de difenoles derivados del catecol a partir de precursores que presentan un fragmento metilendioxibenceno en su estructura. Estos precursores, que se describen a continuación, son fácilmente obtenibles a partir de sustancias naturales muy abundantes en sus fuentes naturales y muy baratas. El procedimiento de obtención de la presente invención resulta sencillo, corto y económico.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere por tanto a un nuevo procedimiento para la preparación de difenoles derivados de catecol a partir de sustancias naturales muy abundantes en sus propias fuentes, que se transforman previamente en los correspondientes precursores metilendioxibencenos. La ruptura de la agrupación metilendioxi da lugar al correspondiente difenol derivado de catecol.

El procedimiento, en adelante procedimiento de la invención, comprende la transformación de un compuesto metilendioxibenceno de fórmula general (I) en el correspondiente compuesto de fórmula general (II) según el siguiente esquema:

y donde R representa en principio un sustituyente de naturaleza química variable que no se transforma químicamente en esta etapa de reacción, y que puede ser fácilmente reconocido por un experto en la materia. Preferiblemente dicho R es un sustituyente cuya naturaleza química está condicionada por la naturaleza química del sustituyente R presente en el safrol (7) y el piperonal (13), tal y como se pone de manifiesto en la presente memoria, ya que éstos son compuestos ventajosos de partida para la obtención de los compuestos de fórmula general (I).

En una realización particular R representa un grupo seleccionado de entre: un grupo alquilo, un grupo alquenilo y un grupo alquinilo de 1 a 4 átomos de C, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido en al menos uno de los C, con al menos un grupo seleccionado de entre: -OH, -CO-, -NH₂, -COOH y -COOR',

y donde R' es un grupo alquilo C₁-C₄ lineal o ramificado.

En una realización preferente, el sustituyente R representa un grupo seleccionado de entre: -CH₂CH₂CH₃, -CH=CHCH₃, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH(OH)CH₂CH₃, -CH₂CH(OH)CH₃, -CH=CHCH₂OH, -COOH, -CH₂COOH, -CH₂CH₂COOH y -CH=CHCOOH, y más preferente, se selecciona de entre: -CH₂OH, -CH₂ CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH=CHCH₂OH, -CH₂CH₂COOH y -CH=CHCOOH.

El compuesto de partida de fórmula general (I) se transforma en el compuesto de fórmula general (II) por tratamiento...

1. Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (II) que comprende tratar un compuesto metilendioxibenceno de fórmula general (I)

donde el sustituyente R representa un grupo seleccionado de entre:

un grupo alquilo, un grupo alquenilo y un grupo alquinilo de 1 a 4 átomos de C, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido en al menos uno de los C, con al menos un grupo seleccionado de entre:

-OH, -CO-, -NH₂, -COOH y -COOR',

y donde R' es un grupo alquilo C₁-C₄ lineal o ramificado

con una sal alcalina o alcalina térrea de un glicol en el seno de un disolvente polar aprótico con calefacción.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde el sustituyente R representa un grupo seleccionado de entre:

-CH₂CH₂CH₃, -CH=CHCH₃, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH(OH)CH₂CH₃, -CH₂CH(OH)CH₃, -CH=CHCH₂OH, -COOH, -CH₂COOH, -CH₂CH₂COOH y -CH=CHCOOH.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, donde el sustituyente R representa un grupo seleccionado de entre:

-CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH=CHCH₂OH, -CH₂CH₂COOH y -CH=CHCOOH.

4. Procedimiento según la reivindicación 1 donde el glicol presenta la siguiente fórmula general

donde cada R₁ representa, independientemente, un sustituyente que puede elegirse del grupo formado por hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado y un grupo arilo.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, donde el glicol es etilenglicol.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 o 5, en el que se utiliza una sal de etilenglicol que se selecciona de entre la sal disódica, dipotásica, dilítica y magnésica.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente polar aprótico es una mezcla de hexametilfosforamida y al menos un poliéter.

8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente poliéter se selecciona de entre dietilénglicol dimetiléter y trietilenglicol dimetiléter.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende el empleo de safrol o piperonal en la obtención del compuesto metilendioxibenceno de fórmula general (I) donde R tiene el significado definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

10. Empleo de safrol en la preparación del compuesto de fórmula (I) donde R se selecciona de entre:

-CH₂OH, -CHO, -COOH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CHO, -CH₂COOH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CHO y -CH₂ CH₂COOH.

11. Empleo de piperonal en la preparación del compuesto intermedio de fórmula (I) donde R se selecciona de entre:

-CH₂OH, -CHO, -COOH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CHO, -CH₂COOH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CHO, -CH₂ CH₂COOH y CH=CHCOOH.