Una forma de dosificación farmacéutica unitaria por vía oral de liberación prolongada en forma de polvo o comprimido de un ácido 4-fenilbutírico,

que es adecuada para aliviar y curar diversas enfermedades de un paciente humano tras la administración por vía oral una o dos veces al día a dicho paciente que comprende 20-80% en peso de una sal de ácido 4-fenilbutírico terapéuticamente eficaz, una matriz homogénea provista de 5-50% de hidroxipropilmetilcelulosa con un peso molecular en el intervalo de 20.000-250.000, 2-25% en peso de excipientes farmacéuticamente aceptables que controlan la liberación y opcionalmente otros componentes farmacéuticamente aceptables que completan el peso de la forma de dosificación al 100%

Formas de dosificación que tienen liberación prolongada del ingrediente activo.

Campo de la invención

La invención se refiere a formas de dosificación farmacéuticas sólidas administrables por vía oral que tienen liberación prolongada del ingrediente activo para administración una vez o dos veces al día que contienen una sal de ácido 4-fenilbutírico como ingrediente activo, a procedimientos para producirlas y a su uso para tratar diversas enfermedades que se sabe que son beneficiosamente influidas por el ingrediente activo.

Antecedentes de la invención

Se conoce la sal de sodio de ácido 4-fenilbutírico (4-fenilbutirato de sodio) y su uso para el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como hiperplasia benigna de próstata, cáncer, fibrosis quística, VIH, insuficiencias renales y hepáticas, talasemia y trastornos del ciclo de la urea. Por ejemplo, el documento WO 85/04805 (Brusilow) desvela un procedimiento para la eliminación de nitrógeno de desechos en seres humanos en el que se administra 4-fenilbutirato. El documento DE 19.810.383 (Manhart y col.) describe 4-fenilbutirato como agente inductor de apoptosis para terapia neoplásica. El documento WO 9937150 (Pandolfi y col.) describe una terapia de transcripción para cánceres usando un ácido retinoico y/o un inhibidor de histona desacetilasa. Los documentos WO 93/07866, WO 9510271 o EP 725635 (Samid) desvelan composiciones y procedimientos que usan derivados de ácido fenilacético para la terapia y la prevención de varias patologías que incluyen cáncer, SIDA, anemia y hemoglobinopatías graves de la cadena beta que se revelaron en varias patentes de EE.UU. El documento WO 9856370 (USP 6.207.195, Walsh y col.) describe 4-fenilbutirato de sodio terapéutico que contiene nanoesferas para el tratamiento de fibrosis quística por terapia génica por CFTR. El documento WO 9840078 (Rephaeli) desvela el aumento terapéutico de diésteres de oxialquileno y derivados de ácido butírico con inhibidores de la beta-oxidación de ácidos grasos.

El documento WO 00/56153A desvela la administración por vía oral de butiratos.

El ácido 4-fenilbutírico se descompone bastante rápido en el cuerpo humano por la beta- oxidación en ácido fenilacético. Este ácido elimina glutamina de las células, que es esencial para el crecimiento del cáncer. Una deficiencia de glutamina en células cancerosas produce apoptosis. Con el fin de contrarrestar la rápida eliminación de 4-fenilbutirato del cuerpo se administran aproximadamente de 10 a 40 g por paciente y día. Con el fin de conseguir y mantener niveles constantes del ingrediente activo en el plasma también se usan disoluciones de infusión. Sin embargo, éstas no son adecuadas para el tratamiento ambulante. El uso de grandes cantidades de 4-fenilbutirato también es un problema comercial. El compuesto activo es muy caro y tiene que tomarse durante varios meses hasta años.

Por consiguiente, se desearía tener una formulación de 4-fenilbutirato que evitara los problemas asociados a la administración de grandes cantidades de este compuesto. La formulación debe ser eficaz con menores cantidades del ingrediente activo. Con la administración repetida deben proporcionarse niveles en plasma constantes terapéuticamente eficaces presentando un mínimo de fluctuaciones entre las concentraciones máximas y mínimas de ingrediente activo en la sangre. Un posible procedimiento para reducir el tiempo de entrada del ingrediente activo y para minimizar las fluctuaciones puede conseguirse controlando la disolución del ingrediente activo durante un periodo de tiempo más largo que en el caso de formulaciones convencionales. Una solución a este problema se ofrece por el sistema terapéutico OROS® (F. Theeuwes, J. Pharm. Sci., Vol. 64, 12, 1987-1991, 1975). Una desventaja de los sistemas OROS es que son técnicamente difíciles de producir.

Se desearía una formulación con una tasa de liberación lenta que proporcionara bajas fluctuaciones del nivel en plasma, que permaneciera constante durante un periodo relativamente largo. Las formulaciones de liberación lenta o formulaciones retardadas son conocidas en la técnica farmacéutica. Sin embargo, no pueden usarse simplemente para problemas particulares, sino que tienen que diseñarse individualmente para cada ingrediente activo y para cada indicación. Esto requiere un poco de ingenio inventivo.

La tasa de liberación del ingrediente activo de comprimidos o polvos está influida por las características de solubilidad del ingrediente activo que, a su vez, dependen de la solubilidad, tamaño de partícula, área superficial específica e interacciones con otros excipientes. La disolución puede retardarse por medio de barreras de difusión en el núcleo del comprimido o en un recubrimiento de película. El retardar la disolución por medio de barreras de difusión en el núcleo es un principio que se usa frecuentemente debido a su simplicidad técnica. Es posible usar diversos excipientes, por ejemplo, agentes hinchantes, sustancias lipófilas o alternativamente plásticos como barreras de difusión. La matriz, es decir la composición de sustancia homogénea, puede ser tal que la liberación del ingrediente activo tenga lugar por difusión del ingrediente activo disuelto, especialmente a través de los poros rellenos de agua en el núcleo del comprimido y, si se requiere, en casos especiales por difusión a través de la sustancia retardante que para ese fin debe estar en una forma estructural adecuada. Alternativamente, la matriz también puede estar en una forma que está sometida a una lenta erosión y de esta forma efectúa una liberación retrasada del ingrediente activo.

En todos estos casos, la ruta de difusión y la superficie de difusión activa para la liberación cambian con el tiempo. Por esta razón es evidente que con los sistemas de matriz no sea normalmente posible esperar una liberación ni in vivo ni in vitro que tenga cinética lineal, es decir, de orden 0. En lugar de esto, la liberación es generalmente una función de la raíz del tiempo (raíz cuadrada de la disolución; Higuchi; J. Pharm. Sci. 52, 12, 1963, 1145). La validez de la ley de Higuchi para la matriz de hidrocoloides también se ha documentado en numerosas publicaciones (Ford y col., Int J. Pharm., 24, 1985, 327-338; 339-350; 1985).

Serían deseables formas de dosificación terapéuticas en las que la sustancia medicinal se incorpora en una matriz soluble o erosionable debido a la facilidad de su preparación, el bajo grado de variación entre diferentes procedimientos de preparación y debido a los costes relativamente bajos.

El uso de gomas hidrófilas tales como hidroxipropilmetilcelulosa como material de matriz de retraso es conocido y se ha probado con un gran número de ingredientes activos. Hasta ahora no se ha desvelado ninguna formulación que sea adecuada para alcanzar los objetivos deseados con 4-fenilbutiratos.

El comportamiento de una sustancia medicinal específica cuando se combina con un excipiente retardante no puede calcularse o generalmente predecirse. Aunque se han investigado bien los factores básicos que afectan la liberación de sistemas de matriz, las interacciones entre, por una parte, el material retardante y, por otra parte, el ingrediente activo y otros excipientes pueden afectar de diversas formas la acción retardante.

La cuestión de la cinética de liberación es un problema multifactorial. Los factores responsables son, además de las propiedades de disolución del ingrediente activo, la tasa de absorción de agua y, por tanto, la tasa de hinchamiento de la superficie de separación que va a penetrarse, el coeficiente de difusión de la sustancia a través de la masa hinchada y también el espesor dependiente del tiempo del mismo. Puede imaginarse claramente que la liberación de orden 0 se ocasiona por la existencia de un equilibrio entre la erosión del comprimido y las propiedades de disolución del ingrediente activo de manera que las rutas de difusión para la sustancia permanecen constantes durante el tiempo de disolución.

Sin embargo, es importante comprender que es imposible predecir si la tasa de liberación será de orden 0 o de cualquier otro orden. Del gran número de excipientes farmacéuticos conocidos es necesario seleccionar los adecuados para el fin deseado y procesarlos en relaciones cuantitativas adecuadas que asimismo deben seleccionarse para formar un sistema de matriz eficaz.

Problema de la invención

El problema que subyace a la presente invención era superar los inconvenientes existentes de usar sales de 4-fenilbutirato en el alivio y la cura...

1. Una forma de dosificación farmacéutica unitaria por vía oral de liberación prolongada en forma de polvo o comprimido de un ácido 4-fenilbutírico, que es adecuada para aliviar y curar diversas enfermedades de un paciente humano tras la administración por vía oral una o dos veces al día a dicho paciente que comprende 20-80% en peso de una sal de ácido 4-fenilbutírico terapéuticamente eficaz, una matriz homogénea provista de 5-50% de hidroxipropilmetilcelulosa con un peso molecular en el intervalo de 20.000-250.000, 2-25% en peso de excipientes farmacéuticamente aceptables que controlan la liberación y opcionalmente otros componentes farmacéuticamente aceptables que completan el peso de la forma de dosificación al 100%.

2. Una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la matriz homogénea está comprendida por aproximadamente el 35% en peso de la sal de ácido 4-fenilbutírico.

3. Una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que la sal de ácido 4-fenilbutírico es de tipo alcalino o alcalinotérreo.

4. Una forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la sal de ácido 4-fenilbutírico es la sal de litio, sodio, potasio, magnesio o calcio.

5. Una forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la sal de ácido 4-fenilbutírico es la sal de sodio.

6. Una forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la forma de dosificación unitaria contiene de 50 a 1000 mg del ingrediente activo.

7. Una forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la forma de dosificación unitaria contiene de 100 a 500 mg del ingrediente activo.

8. Una forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la forma de dosificación unitaria contiene aproximadamente 250 mg del ingrediente activo.

9. Una forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la tasa de liberación del ingrediente activo se prolonga durante un periodo de 6 a 12 horas.

10. Una forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la tasa de liberación del ingrediente activo se prolonga durante un periodo de hasta 24 horas.

11. Una forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la matriz homogénea comprende hidroxipropilmetilcelulosa con un peso molecular de 20.000 a 250.000 y una viscosidad de 100-15.000 mPas.

12. Una forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la matriz homogénea comprende el 10-40% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa.

13. Una forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que los comprimidos se proveen de un recubrimiento de película neutro o de un recubrimiento de película que retrasa la liberación del ingrediente activo.

14. Una forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque la liberación prolongada se logra mediante hidroxipropilmetilcelulosa con un peso molecular de 20.000-120.000 y una viscosidad de 100-1500 mPas.

15. Una forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque comprende

de manera que los núcleos preparados a partir de los mismos pesen aproximadamente 0,7 g

indicando el término "aproximadamente" una desviación admisible de entre +/- el 5 y el 10%.

16. Una forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque comprende

de manera que los núcleos preparados a partir de los mismos pesen 700,75 ó 699,75 mg.

17. Una forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque 24.000 núcleos se proveen de un recubrimiento de película producido a partir de aproximadamente 7.850 g de alcohol isopropílico, aproximadamente 3.360 g de Eudragit® L 12.5, aproximadamente 66 g de ftalato de dibutilo, aproximadamente 18,0 g de Miglyol®812 y aproximadamente 56 g de polietilenglicol PEG 400.

18. Un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque la forma de dosificación se prepara de un modo convencional.

19. El uso de una forma de dosificación farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en la fabricación de un medicamento para aliviar y curar diversas enfermedades de un paciente con la administración por vía oral una o dos veces al día a dicho paciente.

20. El uso de una forma de dosificación farmacéutica como se define en la reivindicación 19 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hiperplasia benigna de próstata, cáncer, leucemias, fibrosis quística, SIDA, enfermedades renales o hepáticas, talasemia o trastornos del ciclo de la urea para la administración por vía oral dos veces al día de una dosis terapéuticamente eficaz de entre 40 y 2000 mg de la misma a un paciente.

21. El uso de una forma de dosificación farmacéutica como se define en la reivindicación 20 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de adenocarcinoma de próstata para la administración por vía oral dos veces al día de 250 mg de 4-fenilbutirato de sodio de la misma a un paciente.