AGENTE PROFILÁCTICO O TERAPÉUTICO PARA LA DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD.

Agente profiláctico o terapéutico para la degeneración macular asociada a la edad La presente invención se refiere a un agente profiláctico o terapéutico para la degeneración macular asociada a la edad que contiene 2-fenil-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-ona o una sal de la misma como ingrediente activo. Actualmente en los países desarrollados la degeneración macular asociada a la edad (AMD) es una de las principales causas de ceguera legal y afecta esencialmente a personas mayores de 50 años o de mayor edad. La AMD es una enfermedad causada por cambios asociados a la edad en la mácula y en general se clasifica en formas exudativas y atróficas. La AMD exudativa es una enfermedad en la que se producen nuevos vasos sanguíneos procedentes del crecimiento de la coroides en la mácula de las personas mayores, así como hemorragias o lesiones exudativas por debajo del epitelio del pigmento retiniano o de la retina, formándose finalmente tejido cicatricial. La AMD atrófica es una enfermedad asociada a la atrofia de la región macular o a la acumulación de drusas. Además, a la lesión precursora que conduce al desarrollo de AMD exudativa y atrófica se le denomina, en particular en ciertos casos, AMD temprana y se considera que esta lesión es una condición patológica de la AMD. Una condición patológica básica de la AMD (en particular de la AMD exudativa) es la neovascularización coroidea, que se considera que se desarrolla debido a cambios asociados a la edad en las células epiteliales del pigmento retiniano macular, la membrana de Bruch y los vasos coroideos. Sin embargo, la mayor parte de las causas patogénicas y del mecanismo de neovascularización coroidea no se ha aclarado todavía y se espera que se desarrolle en el futuro. Por otra parte, la 2-fenil-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-ona (nombre genérico: Ebselen, en adelante denominada Ebselen) tiene un efecto antioxidativo y se ha indicado que es útil para la arteriosclerosis cerebral y la insuficiencia circulatoria cerebral crónica (documento no patente 1 y documento de patente 1). Además, se indica que el Ebselen es útil en los trastornos queratoconjuntivales, tales como ojo seco o queratopatía puntiforme superficial (documento de patente 2). A modo de informe del estudio del efecto farmacológico del Ebselen sobre la neovascularización, el documento no de patente 2 informa que el Ebselen inhibía la neovascularización inducida por isquemia en tejido de la pata trasera de ratones y el documento no de patente 3 indica que el Ebselen inhibía la remodelación y neovascularización de la arteria carótida endógena inducida por peróxido de hidrógeno en ratones transgénicos p22phox. Sin embargo, estos informes demuestran el efecto del Ebselen sobre tejidos tales como los vasos sanguíneos de la pata trasera y de las arterias carótidas. Es decir, estos informes (documentos no de patente 2 y 3) sólo sugieren el efecto del Ebselen sobre otros tejidos distintos a los tejidos oculares y no sugieren el efecto farmacológico del Ebselen sobre la neovascularización coroidea. Además, el documento no de patente 4 informa del efecto farmacológico del Ebselen en la neovascularización; sin embargo, a diferencia de los informes descritos anteriormente (documentos no de patente 2 y 3), este documento indica que el Ebselen mejoró la progresión de la microangiopatía y restauró parcialmente la neovascularización. Específicamente, en el documento no de patente 4 se realizó un estudio con ratas ZDF (modelo diabético), indicándose que, en estos modelos, se inhibió la función vascular renal y disminuyó la densidad capilar alrededor del túbulo renal; sin embargo, mediante la administración repetida de Ebselen, se restauró la neovascularización renal. Es decir, el documento no de patente 4 reporta resultados contradictorios a aquellos de los informes descritos anteriormente (documentos no de patente 2 y 3) con respecto al efecto farmacológico en la neovascularización, aunque el estudio se elaboró utilizando distintos modelos de animales y no describe o no sugiere en absoluto la neovascularización coroidea. Tal como se ha descrito anteriormente, la neovascularización coroidea ha llamado la atención como condición patológica básica de la AMD (en particular la AMD exudativa); sin embargo, la mayor parte de su mecanismo sigue siendo desconocida. Además, no existe ningún informe de estudio del efecto farmacológico del Ebselen sobre la neovascularización coroidea; en particular, no existe ningún informe que estudie el efecto profiláctico y de mejora del Ebselen sobre la AMD. Por otra parte, también es sabido que el daño causado por el estrés oxidativo o similar sobre las células epiteliales del pigmento retiniano es una de las causas de desarrollo o progresión de la AMD, considerándose su contribución a la AMD temprana y atrófica importante (documento no de patente 5). En consecuencia, la protección de las células epiteliales del pigmento retiniano contra el daño celular se considera uno de los métodos más eficaces para la profilaxis o la terapia de la AMD (en particular la AMD temprana y atrófica). Sin embargo, no existe ningún informe que estudie dicho efecto protector del Ebselen sobre el daño celular. Documento de patente 1: JP-A-2001-261555 Documento de patente 2: WO 2006/123676 Documento no de patente 1: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100(13), 7919-7924 (2003) Documento no de patente 2: Circulation, 111, 2347-2355 (2005) 2   Documento no de patente 3: Circulation, 109, 520-525 (2004) Documento no de patente 4: Kidney International, 66, 2337-2347 (2004) Documento no de patente 5: Progress in Retinal and Eye Research 19(2), 205-221, 2000 Es un tema interesante la investigación de un nuevo uso medicinal del Ebselen. Los presentes inventores llevaron a cabo intensivos estudios para investigar un nuevo uso medicinal del Ebselen y descubrieron que el Ebselen, o una sal del mismo, tenían excelentes efectos inhibidores de la neovascularización coroidea en modelos de ratas de neovascularización coroidea inducida por láser, y así se llegó a la presente invención. Es decir, el Ebselen presenta efectos profilácticos o de mejora sobre la AMD (en particular la AMD exudativa). Además, los presentes inventores descubrieron que el Ebselen tenía un efecto protector contra el daño celular inducido por peróxido de hidrógeno o 4-hidroxinonenal (HNE) en una línea celular epitelial del pigmento retiniano humano. Es decir, el Ebselen exhibe un efecto profiláctico o de mejora sobre la AMD (en particular la AMD temprana y atrófica). Por otra parte, se describe que la quercetina y la edaravona, bien conocidas por su actividad antioxidante, no poseen dicho efecto protector contra el daño celular, y por tanto, es sorprendente que el Ebselen sí tenga dicho efecto. Así, la presente invención se refiere a un agente profiláctico o terapéutico para la AMD que comprende Ebselen o una sal del mismo como ingrediente activo. En particular, la presente invención se caracteriza porque éste puede ser un agente profiláctico o terapéutico en diversas condiciones patológicas de AMD, esto es AMD atrófica y exudativa, así como lesiones precursoras de la misma (AMD temprana). El Ebselen es un compuesto heterocíclico condensado representado por la siguiente fórmula química estructural [I]. Además, la sales de Ebselen no están particularmente limitadas, siempre que se trate de sales farmacéuticamente aceptables, incluyéndose como ejemplos de la misma sales con ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, nítrico o sulfúrico; y sales con ácidos orgánicos como los ácidos acético, fumárico, maleico, succínico o tartárico. El Ebselen puede encontrarse en forma de solvato. En la presente invención, la AMD incluye AMD exudativa, AMD atrófica y lesiones precursoras de la misma (AMD temprana). Tal como se ha descrito anteriormente, la AMD es una enfermedad causada por cambios maculares asociados a la edad y generalmente se clasifica como forma exudativa y atrófica. La AMD exudativa es una enfermedad en la que se desarrollan nuevos vasos sanguíneos de la coroides en la mácula de las personas mayores, igualmente se producen hemorragias o lesiones exudativas por debajo del epitelio del pigmento retiniano o retina, formándose finalmente tejido cicatricial. La AMD atrófica es una enfermedad asociada a la atrofia de la región macular o a la acumulación de drusas. El Ebselen se puede formular en una única preparación o una preparación a combinar, con adición de un aditivo farmacéuticamente aceptable, según sea necesario y de acuerdo con las técnicas ampliamente utilizadas. Cuando se utiliza el Ebselen para la profilaxis o la terapia de la enfermedad ocular mencionada anteriormente, se puede administrar a un paciente en forma oral o parenteral. Ejemplos de vías de administración incluyen la administración oral, administración... [Seguir leyendo]

1. Agente para su utilización en la profilaxis o terapia de la degeneración macular asociada a la edad, que comprende 2-fenil-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-ona o una sal de la misma como ingrediente activo. 2. Agente según la reivindicación 1, caracterizado porque la vía de administración es administración por instilación, administración intravítrea, administración subconjuntival, administración en el saco conjuntival, administración sub-tenovial o administración oral. 3. Agente según la reivindicación 1, caracterizado porque la forma de dosificación es como gota ocular, pomada oftálmica, inserto, parche, inyección, tableta, gránulo fino o cápsula.