Una composición para comprimidos que contiene N-(trans-4-isopropilciclohexanocarbonil)-Dfenilalanina y croscarmelosa sódica como desintegrante

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición para comprimidos usada para controlar los niveles de azúcar en sangre de los diabéticos. Antecedentes de la invención

Se sabe que la N-(trans-4-isopropilciclohexanocarbonil)-D-fenilalanina de la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

(posteriormente denominada aquí "compuesto [1]") exhibe un excelente efecto de disminución del nivel de azúcar en sangre cuando se toma oralmente, y así es utilizable como una medicina para los diabéticos [Publicación de Patente Japonesa con Propósitos de Oposición (posteriormente denominada aquí "J.P. KOKOKU") Nº Hei 4-15221].

Sin embargo, se ha encontrado que cuando el compuesto [1] se toma oralmente antes o después de una comida con el propósito de prevenir que aumente el nivel de azúcar en sangre después de la comida, la biodisponibilidad del compuesto se disminuye.

Descripción de la invención

El objetivo de la presente invención es proporcionar una composición para comprimidos que sea absorbida rápidamente sin estar influida por las comidas y sin deteriorar las propiedades esenciales del compuesto [1] contenido en ella, que tenga un efecto de disminución del nivel de azúcar en sangre y solo un corto tiempo de duración del efecto.

La presente invención se refiere a una composición para comprimidos de acuerdo con la reivindicación 1.

La presente invención también se refiere a una composición para comprimidos que contiene una carga, preferiblemente una carga que contiene lactosa, además de dicho compuesto [1] y la hidroxipropilcelulosa poco sustituida.

La presente invención se refiere además a la composición para comprimidos descrita anteriormente que contiene además una hidroxipropilcelulosa como un aglutinante.

Después de la administración, las composiciones en forma de comprimido descritas anteriormente se desintegran rápidamente en el estómago después de la administración y se absorben sin estar influidas por las comidas para evitar que aumente el nivel de azúcar en sangre de los diabéticos después de las comidas.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 muestra la concentración de compuesto [1] en el plasma sanguíneo de pacientes en ayunas.

La Fig. 2 muestra la concentración de compuesto [1] en el plasma sanguíneo de pacientes, que se administró antes de las comidas.

Realizaciones de la invención incluyen las siguientes:

1. Una composición para comprimidos que contiene N-(trans-4-isopropilciclohexanocarbonil)-D-fenilalanina y una hidroxipropilcelulosa poco sustituida

2. La composición para comprimidos de acuerdo con 1, en la que una cantidad de la hidroxipropilcelulosa poco sustituida contenida en ella es 5 a 50% en peso.

3. La composición para comprimidos de acuerdo con 1, que contiene además una carga.

4. La composición para comprimidos de acuerdo con 3, en la que al menos un tipo de la carga es lactosa.

5. La composición para comprimidos de acuerdo con 1, que contiene además hidroxipropilcelulosa.

6. La composición para comprimidos de acuerdo con 5, en la que la hidroxipropilcelulosa contiene 53,4 a 77,5% en peso de grupo hidroxipropoxilo.

7. Una composición para comprimidos que contiene 5 a 50% en peso de N-(trans-4-isopropilciclohexanocarbonil)D-fenilalanina, 5 a 40% en peso de hidroxipropilcelulosa poco sustituida y 10 a 90% en peso de una carga.

8. La composición para comprimidos de acuerdo con 7, en la que la carga es lactosa.

9. La composición para comprimidos de acuerdo con 7, que contiene además hidroxipropilcelulosa.

10. La composición para comprimidos de acuerdo con 9, en la que la hidroxipropilcelulosa contiene 53,4 a 77,5% en peso de grupo hidroxipropoxilo.

11. Una composición para comprimidos que contiene 5 a 50% en peso de N-(trans-4-isopropilciclohexanocarbonil)D-fenilalanina, 5 a 40% en peso de hidroxipropilcelulosa poco sustituida, que tiene un contenido de grupo hidroxipropilo de 5,0 a 16,0% en peso, 10 a 90% en peso de una carga y 0,1 a 5% en peso de hidroxipropilcelulosa que tiene un contenido de grupo hidroxipropilo de 53,4 a 77,5% en peso.

12. La composición para comprimidos de acuerdo con 11, en la que la carga es lactosa.

**(Ver fórmula)**

Mejor modo para llevar a cabo la invención

El compuesto activo en la composición para comprimidos de la presente invención es N-(trans-4isopropilciclohexanocarbonil)-D-fenilalanina [compuesto 1] de la fórmula anterior. Procedimientos para producir el compuesto [1] se describen en J. P. KOKOKU Nº Hei 4-15221 o similares. Este compuesto puede obtenerse, por ejemplo, al condensar ácido 4-isopropilciclohexanocarboxílico con D-fenilalanina o uno de sus ésteres, por ejemplo, mediante el método del éster activo. Procedimientos para obtener cristales estables de este compuesto se describen en la Solicitud Publicada de Patente Japonesa No Examinada (denominada posteriormente aquí “J.P. KOKAI”) Nº Hei 5-208943. Por ejemplo, el compuesto [1] puede obtenerse al cristalizar en un disolvente mixto de etanol, acetona o similares y agua a una temperatura no inferior que 10°C.

La cantidad de compuesto [1] en la composición para comprimidos de la presente invención es habitualmente de 5 a 50% en peso, preferiblemente de 10 a 40% en peso y más preferiblemente de 20 a 30% en peso.

La hidroxipropilcelulosa poco sustituida contenida como un desintegrante en la composición para comprimidos de la presente invención es un éter hidroxipropílico de celulosa obtenido al eterificar solo una parte de los grupos hidroxilo del anillo de piranosa de una celulosa con óxido de propileno. Cuando se determina hidroxipropilcelulosa poco sustituida secada, su contenido de grupo hidroxipropilo es 5,0 a 16,0% en peso (hágase referencia a la Farmacopea Japonesa, 13ª Revisión, D-885 a D-888, y la Farmacopea de EE.UU., 23ª Revisión, páginas 2253 a 2254). Ejemplos de hidroxipropilcelulosa poco sustituida incluyen hidroxipropilcelulosa poco sustituida L-HPC (LH-11, LH-20, LH-21, LH-22, LH-30, LH-31 y LH-32; productos de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

La cantidad de la hidroxipropilcelulosa poco sustituida es habitualmente 5 a 50% en peso, preferiblemente 5 a 40% en peso, más preferiblemente 10 a 40% en peso y lo más preferiblemente 20 a 40% en peso.

La carboximetilcelulosa sódica, la carboximetilcelulosa cálcica, la croscarmelosa sódica, etc. no se prefieren debido a que se colorean durante el almacenamiento. Si bien el almidón de maíz, el carboximetilalmidón sódico, la celulosa cristalina, el almidón parcialmente pregelatinizado, etc., que tienen una baja propiedad desintegrante, no se usan solos preferiblemente, su propiedad desintegrante se mejora al combinar cada uno de ellos con hidroxipropilcelulosa poco sustituida.

La composición para comprimidos de la presente invención puede contener adicionalmente como la carga lactosa, almidón, celulosa cristalina, monohidrogenofosfato cálcico, ácido silícico anhidro ligero, óxido de titanio, aluminometasilicato magnésico, además de los ingredientes indispensables descritos anteriormente. Entre ellos, la lactosa se prefiere debido a que no es fácilmente incompatible con el compuesto [1]. La cantidad de la carga puede ser el resto en la composición para tabletas. Es preferiblemente 10 a 90% en peso, más preferiblemente 20 a 80% en peso y más preferiblemente 30 a 60% en peso.

Además, es deseable incorporar 0,1 a 5% en peso, preferiblemente 0,5 a 2% en peso, de hidroxipropilcelulosa como un aglutinante a fin de facilitar la granulación en el procedimiento de fabricación. La hidroxipropilcelulosa usada para este propósito es diferente de la hidroxipropilcelulosa poco sustituida descrita anteriormente. Se determina que la cantidad de grupo hidroxipropoxilo en la hidroxipropilcelulosa seca es 53,4 a 77,5% en peso (hágase referencia a la Farmacopea Japonesa, 13ª Revisión, D-880 a D-885, y la Farmacopea de EE.UU., 23ª Revisión, página 2253). Tal hidroxipropilcelulosa está disponible fácilmente como HPC-L, L (polvo fino) o similares (productos de Nippon Soda Co., Ltd.).

**(Ver fórmula)**

La composición para comprimidos de la presente invención puede contener aditivos habitualmente incorporados en composiciones para comprimidos además de los ingredientes descritos anteriormente, con tal de que no se deteriore el efecto de la presente invención. Los aditivos incluyen cargas tales... [Seguir leyendo]

1. Una composición para comprimidos que contiene N-(trans-4-isopropilciclohexanocarbonil)-Dfenilalanina y croscarmelosa sódica como desintegrante.