FORMA AMORFA DEL INHIBIDOR DEL CICLO CELULAR.

Un compuesto de fórmula

Forma amorfa del inhibidor del ciclo celular.

La presente invención proporciona una forma farmacéuticamente activa amorfa, de un compuesto de fórmula I

que está libre de polímeros iónicos. Este compuesto también es conocido como 3-(1-metil-3-indolil)-4-(1-metil-6-nitro-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona. Esta invención además proporciona un proceso para hacer la forma amorfa del compuesto de fórmula I, así como también composiciones farmacéuticas que incluyen dicho compuesto.

Se conoce una forma cristalina del compuesto de fórmula I. Véase, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos Nº Re. 36.736. Esta forma cristalina tiene un punto de fusión de aproximadamente 285ºC (Id. Columna 22, líneas 5-6). Este compuesto pertenece a una nueva clase de inhibidores del ciclo celular e inductores de apoptosis que tienen potente actividad terapéutica anticancerígena, en particular en tumores sólidos tales como cánceres colorrectal, de mama y de pulmón de célula no pequeña. Véase, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos Nº 6.048.887 y EP 0 988.863. En su forma cristalina previamente conocida, el compuesto de fórmula I tiene solubilidad acuosa relativamente baja (< 10 µg/ml) a pH fisiológico (que varían desde 1,5-8,0), y en consecuencia, biodisponibilidad menos que óptima (menos de 5% en perros). Como éste un compuesto terapéuticamente activo, es por lo tanto deseable obtener una forma del compuesto de fórmula I que tenga solubilidad/índice de disolución y biodisponibilidad mejorados.

La biodisponibilidad de un compuesto terapéuticamente activo en general se determina por (i) la solubilidad/índice de disolución del compuesto, y (ii) el coeficiente de partición/permeabilidad del compuesto a través de la membrana gastrointestinal de un sujeto. La principal causa del pobre biodisponibilidad de un compuesto terapéuticamente activo habitualmente es la pobre solubilidad/índice de disolución de dicho compuesto. La pobre biodisponibilidad a menudo también es acompañada por altos niveles sanguíneos del paciente variables y efectos terapéuticos/dosis impredecibles debido a la absorción errática del fármaco por el paciente.

Se pueden usar varias técnicas para mejorar la biodisponibilidad de compuestos terapéuticamente activos que tiene solubilidad acuosa relativamente baja. Estas técnicas se discuten en la Sección de Antecedentes de EP.988.863. Además en la EP 0988.863 se describe un novedoso proceso de acuerdo con el cual los compuestos terapéuticamente activos cristalinos que tienen solubilidades acuosas relativamente bajas se pueden tornar más biodisponibles al incorporarse o dispersarse en un polímero iónico.

Si bien la dispersión o incorporación de compuestos terapéuticamente activos que tienen solubilidades acuosas relativamente bajas, en polímeros iónicos usando ciertos métodos puede incrementar la biodisponibilidad de estos compuestos, estos métodos pueden ser molestos y llevar mucho tiempo. Dichos métodos también requieren que los compuestos terapéuticamente activos se suministren a un paciente en combinación con un polímero, lo que no siempre puede ser beneficioso o deseable. Por lo tanto es deseable desarrollar un proceso para hacer el compuesto de fórmula I en su forma amorfa, que no requiera la dispersión del compuesto en un polímero.

La invención se refiere a una forma amorfa del compuesto de fórmula I, que está exenta de polímeros iónicos en donde dicho compuesto mantiene su forma amorfa durante el almacenamiento bajo condiciones de almacenado y tiene una temperatura de transición vítrea de aproximadamente 112ºC cuando se prueba utilizando Calorimetría de exploración diferencial dinámica. Esta forma amorfa (también referida como "de alta energía") del compuesto de fórmula I exhibe un índice de disolución más veloz y superior biodisponibilidad que la forma cristalina previamente conocida del compuesto. La biodisponibilidad de la forma amorfa del compuesto de esta invención es significativamente superior a la forma cristalina del compuesto, permitiendo así que la forma amorfa del compuesto sea utilizada en el tratamiento o terapia de tumores cancerosos.

Otro aspecto de la invención se refiere a compuesto amorfo, estable, de fórmula I, que permanece en forma amorfa estable durante un período de tiempo para permitir que el compuesto tenga un período de vida razonable (por ejemplo, dos (2) años a temperatura ambiente), independientemente de estabilizadores de forma tales como un polímero iónico.

Otro aspecto de la invención es un proceso para obtener el compuesto amorfo de alta energía de fórmula I.

Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I, en forma amorfa libre de polímeros iónicos en donde dicho compuesto mantiene su condición amorfa durante el almacenamiento bajo condiciones de almacenaje y tiene temperatura de transición vítrea de aproximadamente 112ºC cuando se prueba utilizando Calorimetría de escaneo diferencial dinámica.

La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X de polvo de compuesto de fórmula I preparado de acuerdo con métodos previamente conocidos, que muestra la cristalinidad distintiva del compuesto.

La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos X de polvo de compuesto de fórmula I preparado de acuerdo con esta invención, que muestra las características amorfas del compuesto.

La Figura 3 es un termograma de calorimetría de escaneo diferencial del compuesto de fórmula I preparado de acuerdo con métodos previamente conocidos, que muestra un endotermo distintivo para el compuesto, evidenciando así que el compuesto está en forma cristalina.

La Figura 4 es un termograma de calorimetría de escaneo diferencial del compuesto de fórmula I preparado de acuerdo con esta invención, que muestra una temperatura de transición vítrea de aproximadamente 112ºC, exhibiendo así que el compuesto está en forma amorfa.

La Figura 5 es un patrón de difracción de rayos X de polvo de compuesto de fórmula I preparado de acuerdo con esta invención, que muestra que el compuesto permaneció en su forma amorfa, independientemente de estabilizadores de forma, aún cuando se expuso a condiciones de almacenamiento aceleradas (40ºC/75% HR, recipiente de vidrio cerrado durante 6 meses).

La Figura 6 es el perfil de disolución de preparaciones que contienen compuesto de fórmula I producidos de acuerdo con métodos previamente conocidos (Ejemplo IIIA) y producidos de acuerdo con esta invención (Ejemplo IIA). Esta figura muestra que el compuesto de la presente invención (forma amorfa) es mucho más soluble que la forma cristalina del compuesto que estaba disponible anteriormente.

La presente invención proporciona una forma farmacéuticamente activa, amorfa, de alta energía, de un compuesto de fórmula I

Preparada de acuerdo con la presente invención, la forma amorfa del compuesto de fórmula I tiene muy alta biodisponibilidad (aproximadamente 15 veces más alta), comparada con la forma cristalina, permitiendo que el compuesto sea utilizado en un producto farmacéutico. No sólo la forma amorfa del compuesto exhibe un superior índice de disolución y biodisponibilidad como contraste a la forma cristalina, sino que debido a su alta temperatura de transición vítrea de aproximadamente 112ºC, retiene sus propiedades amorfas independientemente de estabilizadores de forma.

La forma amorfa del compuesto I de acuerdo con la presente invención facilita significativamente el suministro a un paciente, de un compuesto farmacéuticamente activo, que en su forma cristalina, tiene solubilidad acuosa relativamente baja y pobre biodisponibilidad.

Como se usan en la presente, los siguientes términos tendrán los siguientes significados.

"Compuesto Amorfo" significa que el compuesto no exhibe un endotermo típico en un termograma de calorimetría de escaneo diferencial, y no tiene picos distintivos en un patrón de difracción de rayos X de polvo. Esta forma de un compuesto también es referida como la forma "de alta energía" del compuesto.

"Índice de Disolución" significa la velocidad con la cual un compuesto particular se disuelve en un medio de disolución particular.

"Estabilizadores de forma" son...

1. Un compuesto de fórmula

en forma amorfa libre de polímeros iónicos en donde dicho compuesto mantiene su forma amorfa durante el almacenamiento bajo condiciones de almacenaje y tiene temperatura de transición vítrea de aproximadamente 112ºC cuando se prueba utilizando Calorimetría de escaneo diferencial dinámica.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que exhibe un patrón de difracción de rayos X como se muestra en la figura 2.

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde el compuesto no es más de 10% forma cristalina.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que no exhibe un endotermo típico en un termograma calorímetro de escaneo diferencial.

5. Un proceso para la preparación del compuesto de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende:

(a) disolver compuesto cristalino de fórmula I en un solvente orgánico;

(b) precipitar el compuesto amorfo deseado de fórmula I dela solución de la etapa (a), y

(c) recuperar dicho compuesto en forma amorfa.

6. El proceso de la reivindicación 5, en donde el solvente orgánico utilizado en el paso (a) se selecciona entre el grupo que consiste de etanol, metanol, acetona, dimetil sulfóxido, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dietilenglicol etil éter, glicofural, propilencarbonato, tetrahidrofurano, polietilenglicoles y propilenglicoles.

7. El proceso de la reivindicación 5 ó 6, en donde el solvente orgánico utilizado en la etapa (a) es dimetilacetamida.

8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 en donde la precipitación en la etapa (b) se efectúa agregando la solución de la etapa (a) a una solución acuosa fría.

9. El proceso cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde la temperatura de la solución acuosa se encuentra entre aproximadamente 2ºC a aproximadamente 10ºC.

10. El proceso de la reivindicación 5 a 8, en donde el pH de la solución acuosa es de 2 a 7 en el cual el compuesto de fórmula I en forma amorfa no es soluble.

11. Un proceso para la preparación de compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:

(a) disolver un compuesto de fórmula I en forma cristalina en un solvente orgánico;

(b) separar el solvente orgánico; y

(c) recuperar dicho compuesto en forma amorfa.

12. El proceso de la reivindicación 12, en donde el solvente orgánico se selecciona entre el grupo que consiste de etanol, metanol, acetona, dimetil sulfóxido, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dietilenglicol etil éter, glicofural, propilencarbonato, tetrahidrofurano, polietilenglicoles y propilenglicoles.

13. El proceso dela reivindicación 11 ó 12, en donde el solvente orgánico se separa por secado por pulverización.

14. El proceso de la reivindicación 11 ó 12, en donde el solvente orgánico se separa por liofilización.

15. Un proceso para la preparación de compuesto cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:

(a) disolver un compuesto cristalino de fórmula I en un fluido supercrítico;

(b) separar el fluido supercrítico; y

(c) recuperar dicho compuesto en forma amorfa.

16. El proceso de la reivindicación 15, en donde el fluido supercrítico es nitrógeno líquido o dióxido de carbono líquido.

17. Un proceso para la preparación de compuesto cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende:

(a) disolver un compuesto cristalino de fórmula I en un solvente orgánico:

(b) extraer el solvente orgánico de la solución resultante en la etapa (a) con un fluido supercrítico como nitrógeno líquido o dióxido de carbono líquido; y

(c) recuperar dicho compuesto en forma amorfa.

18. Un proceso para la preparación del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:

(a) exponer de manera continua un compuesto cristalino de fórmula I, a una extrusora con control de temperatura (extrusora de fusión caliente) que está establecida a diferentes gradientes de temperatura;

(b) enfriar rápidamente el producto extruído de la etapa (a); y

(c) recuperar dicho compuesto en forma amorfa.

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un portador farmacéutico.

20. la composición farmacéutica de la reivindicación 19, la cual está libre de estabilizadores de forma.

21. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 19 ó 20, que está libre de polímeros iónicos.

22. Un compuesto obtenible con un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 18.

23. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores.