Un isómero (+) ópticamente puro, un isómero (-) ópticamente puro o una mezcla racémica de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetamido-isoindolina-1,3-diona

Fenetilsulfonas sustituidas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunológicas o malignas.

La presente invención se refiere a fenetilsulfonas sustituidas, sustituidas en a respecto al grupo fenilo con un grupo 1-oxoisoindolina, al método para reducir los niveles del factor de necrosis tumoral a y al tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes en un mamífero por administración de dicho derivado y a composiciones farmacéuticas de dichos derivados.

Antecedentes de la invención

El factor de necrosis tumoral a, o TNFa, es una citoquina que es liberada principalmente por fagocitos mononucleares en respuesta a varios inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o seres humanos, provoca inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas en fase aguda similares a las observadas durante infecciones agudas y estados de choque. Por consiguiente la producción excesiva o no regulada de TNFa ha sido implicada en diversos estados morbosos. Estos incluyen endotoxinemia o síndrome de choque tóxico {Tracey et al., Nature 330, 662.664 (1987) y Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, IBD, caquexia {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} y síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (abreviadamente en lo sucesivo ARDS, por la expresión inglesa Adult Respiratory Distress Syndrome) en el que se detectó una concentración de TNFa superior a 12.000 pg/mL en los aspirados pulmonares de pacientes con dicho síndrome {Millar et al. Lancet 2(8665), 712-714 (1989)}. La infusión sistémica del TNFa recombinante también dio como resultado cambios observados típicamente en los pacientes con ARDS {Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}.

El TNFa parece estar implicado en enfermedades de resorción ósea, incluyendo la artritis. Cuando se activan los leucocitos producen resorción ósea, una actividad a la que los datos sugieren que contribuye el TNFa. {Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)}. También se ha demostrado que el TNFa estimula la resorción ósea e inhibe la formación ósea in vitro e in vivo mediante la estimulación de la formación de osteoblastos y la activación combinada con la inhibición de la función de los osteoblastos. Aunque el TNFa puede estar implicado en muchas enfermedades con resorción ósea, incluyendo la artritis, una relación más convincente con la enfermedad es la asociación entre la producción de TNFa por tejidos tumorales u hospedantes y la hipercalcemia paraneoplásica asociada con malignidad {Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3-10 (1990)}. En la reacción injerto contra hospedante, el aumento de los niveles de TNFa en el suero se ha asociado con la mayor complicación después de trasplantes de médula ósea alogénicos agudos {Holler et al., Blood, 75(4),1011-1016 (1990)}.

El paludismo cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo letal asociado a altos niveles de TNFa en sangre y es la complicación más grave que se presenta en los enfermos con paludismo. Los niveles de TNFa en suero están relacionados directamente con la gravedad de la enfermedad y con el pronóstico en pacientes con ataques de paludismo agudos {Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1526-1591 (1989)}.

Se sabe que la angiogénesis inducida por macrófagos es mediada por TNFa. Leibovich et al., {Nature, 329, 630-632 (1987)} mostró que el TNFa induce in vivo la formación de vasos sanguíneos capilares en la córnea de ratas y el desarrollo de membranas corioalantoideas en pollitos a dosis muy bajas y sugiere que el TNFa es un candidato para inducir la angiogénesis en inflamaciones, reparación de heridas y crecimiento de tumores. La producción de TNFa se ha asociado también con estados cancerígenos, particularmente tumores inducidos {Ching et al., Brit. J. Cancer. (1955) 72, 339-343 y Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22,166-242 (1985)}.

El TNFa juega también un papel en el campo de las enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas. La deposición de partículas de sílice conduce a la silicosis, una enfermedad de insuficiencia respiratoria progresiva provocada por una reacción fibrósica. El anticuerpo para TNFa bloqueaba completamente la fibrosis pulmonar inducida por sílice en ratones {Pignet et al., Nature, 344:245-247 (1990)}. Se han encontrado altos niveles de producción de TNFa (en el suero y en macrófagos aislados) en modelos animales con fibrosis inducida por sílice y amianto {Bissonnette et al., Inflamation 13(3), 329-339 (1989)}. También se ha encontrado que macrófagos alveolares de pacientes con sarcoidosis pulmonar liberan espontáneamente cantidades masivas de TNFa en comparación con los macrófagos de donantes normales {Baughmau et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1) 36-42 (1990)}.

El TNFa está también implicado en la respuesta inflamatoria que sigue a una reperfusión, denominada lesión por reperfusión, y es la causa principal de la lesión tisular después de pérdida de flujo sanguíneo {Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. El TNFa también altera las propiedades de las células endoteliales y posee diversas propiedades pro-coagulantes, tal como la producción de un aumento en la actividad pro-coagulante del factor tisular y la supresión de la vía de la proteína C anticoagulante, así como el descenso de la expresión de trombomodulina {Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. El TNFa presenta actividades pro-inflamatorias que junto con su producción temprana (durante la etapa inicial de un proceso inflamatorio) lo convierte en un probable mediador de la lesión tisular en diversos trastornos importantes incluyendo, aunque sin estar limitados a ellos, infarto de miocardio, ictus y choque circulatorio. De importancia específica puede ser la expresión inducida por TNFa de moléculas de adhesión, tal como la molécula de adhesión intercelular (ICAM) o la molécula de adhesión de leucocitos endoteliales (ELAM) en células endoteliales {Munro et al., Am. J Path. 135(1),121-132 (1989)}.

El bloqueo de TNFa con anticuerpos anti-TNFa monoclonales ha demostrado que es beneficioso en la artritis reumatoide {Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145} y en la enfermedad de Crohn {von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109(1) 129-135}.

Además, se sabe que el TNFa es un potente activador de la replicación de retrovirus incluyendo la activación de VIH-1 {Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. El SIDA es el resultado de la infección de los linfocitos T por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Han sido identificados al menos tres tipos o cepas del VIH; es decir VIH-1, VIH-2 y VIH-3. Como consecuencia de la infección por VIH, se deteriora la inmunidad mediada por linfocitos T y los individuos infectados manifiestan graves infecciones oportunistas o neoplasias atípicas. La entrada del VIH en los linfocitos T requiere la activación de los linfocitos T. Otros virus, tales como VIH-1, VIH-2, infectan los linfocitos T después de su activación y dicha expresión y/o replicación de la proteína del virus está mediada o mantenida por dicha activación de los linfocitos T. Una vez que los linfocitos T activados están infectados con VIH, los linfocitos T deben continuar siendo mantenidos en estado activado para permitir la expresión de los genes del VIH o la replicación del VIH. Las citoquinas, específicamente el TNFa, están implicadas en la expresión de las proteínas del VIH mediada por linfocitos T o en la replicación del virus jugando un papel en el mantenimiento de la activación de los linfocitos T. Por consiguiente, la interferencia de la actividad de las citoquinas, tal como evitando o inhibiendo la producción de citoquinas, principalmente el TNFa en un individuo infectado con VIH ayuda a limitar el mantenimiento de los linfocitos T provocado por la infección por VIH.

Monocitos, macrófagos y células relacionadas, tales como células de Kupffer y neurogliocitos, han sido también implicados en el mantenimiento de la infección por VIH. Estas células, como los linfocitos T, son dianas para la replicación viral y el nivel de replicación viral depende del estado de...

1. Un isómero (+) ópticamente puro, un isómero (-) ópticamente puro o una mezcla racémica de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetamido-isoindolina-1,3-diona.

2. El isómero (+) ópticamente puro de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metil-sulfoniletil]-4-acetamidoisoindolina-1,3-diona de acuerdo con la reivindicación 1.

3. El isómero (-) ópticamente puro de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metil-sulfoniletil]-4-acetamidoisoindolina-1,3-diona de acuerdo con la reivindicación 1.

4. La mezcla racémica de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetamidoisoindolina-1,3-diona de acuerdo con la reivindicación 1.

5. La 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetamidoisoindolina-1,3-diona de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.

6. La 2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetamidoisoindolina-1,3-diona de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 para uso en el tratamiento de asma.

7. La 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetamidoisoindolina-1,3-diona de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 para uso en el tratamiento de una enfermedad de resorción ósea.

8. La 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetamidoisoindolina-1,3-diona de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 para uso en el tratamiento de choque septicémico, septicemia, choque endotóxico, choque hemodinámico, síndrome septicémico, lesión posterior a una infusión isquémica, paludismo, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad fibrósica, caquexia, reacción del injerto contra el hospedante, cáncer, enfermedad autoinmune, VIH, SIDA, infecciones oportunistas asociadas al SIDA, artritis reumatoide, espondiloartritis anquilosante, artrosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en la lepra, lesiones por irradiación, lesión alveolar hiperóxica, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, sarcoidosis pulmonar, citomegalovirus, virus de la gripe, adenovirus, enfermedad consuntiva o lesión tisular.