ESTERES DE CAMPTOTECINAS EN LA POSICION 20.

Compuestos de fórmula (I) ** ver fórmula** en la que: A es alquilo C1-C8 lineal o ramificado,

saturado o insaturado, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilo C3-C10-alquilo C1- C8 lineal o ramificado; n y m son iguales a 1, Y es alquilo C1-C8 lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido con NR12R13 o N+R12R13R14, donde R12, R13 y R14, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o Y es BCOOX, donde B es un resto de un aminoácido, X es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, bencilo o fenilo, sustituidos en la posiciones disponibles con al menos un grupo seleccionado de entre alcoxi C1-C4, halógeno, nitro, amino, alquilo C1- C4; o R1 es un grupo -C(R5)=N-O-R4, en el que R4 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5 o alquenilo C1-C5 lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo C3-C10, o un grupo cicloalquilo (C3-C10)-alquilo (C1-C5), lineal o ramificado, o un grupo arilo C6-C14, o un grupo arilo (C6-C14)-alquilo (C1-C5), lineal o ramificado, o un grupo heterocíclico o un grupo heterociclo-alquilo (C1-C5), lineal o ramificado, conteniendo dicho grupo heterocíclico al menos un heteroátomo seleccionado de entre un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C5, y/o un átomo de oxígeno y/o de azufre; dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, arilo, aril-alquilo, heterocíclico o heterociclo-alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre: halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, fenilo, ciano, nitro, -NR6R7, donde R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, el grupo -COOH o uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables; o el grupo -CONR8R9, donde R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado; o R4 es un resto aroilo (C6-C10) o arilsulfonilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre: halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado, fenilo, ciano, nitro, -NR10R11, donde R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C1-C5 lineal o ramificado; o R4 es un resto poliaminoalquilo; o R4 es un resto glicosilo; R5 es hidrógeno o alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alquenilo C1-C5 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilo (C3-C10)-alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, arilo C6-C14, arilo (C6-C14)-alquilo (C1-C5) lineal o ramificado; R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado; los óxidos N1, las mezclas racémicas, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus mezclas y sus sales farmacéuticamente aceptables

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0300329IT.

Solicitante: SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.P.A.
ISTITUTO NAZIONALE PER LO STUDIO E LA CURA DEI TUMORI.

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIALE SHAKESPEARE, 47,00144 ROMA.

Inventor/es: MARZI,MAURO SIGMA-TAU IND. FARMACEUTICHE RIUNITE, ALLOATTI,DOMENICO SIGMA-TAU IND. FARMAC. RIUNITE, PISANO,CLAUDIO SIGMA-TAU IND. FARMAC. RIUNITE, TINTI,MARIA ORNELLA SIGMA-TAU IND. FARMAC. RIUNIT, VESCI,LOREDANA SIGMA-TAU IND. FARMAC. RIUNITE SPA, ZUNINO,FRANCO IST.N. PER LO STUDIO E LA CURA TUMO.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 12 de Agosto de 2009.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4375 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. quinolicinas, naftiridinas, berberina, vincamina.
  • A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
  • A61P33/00 A61P […] › Agentes antiparasitarios.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07D491/22 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › en los que el sistema condensado contiene cuatro o más heterociclos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/4375 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. quinolicinas, naftiridinas, berberina, vincamina.
  • A61P31/12 A61P 31/00 […] › Antivirales.
  • A61P33/00 A61P […] › Agentes antiparasitarios.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07D491/22 C07D 491/00 […] › en los que el sistema condensado contiene cuatro o más heterociclos.

Fragmento de la descripción:

Ésteres de camptotecinas en la posición 20.

La invención que se describe en el presente documento se refiere a compuestos útiles como medicamentos y en particular a derivados de ésteres de camptotecina en la posición 20, a procedimientos para su preparación, a su uso como ingredientes activos para el tratamiento de tumores y a composiciones farmacéuticas que los contienen como ingredientes activos.

Antecedentes de la invención

La camptotecina es un alcaloide aislado por primera vez por Wall y col. (J.Am. Chem. Soc., 88, 3888-3890 (1996)) a partir del árbol Camptotheca acuminata, una planta nativa de China que pertenece a la familia Nyssaceae.

La molécula está constituida por una estructura pentacíclica con una lactona en el anillo E, que es esencial para la citotoxicidad.

Para una revisión de la camptotecinas y los problemas relacionados con su uso como medicamentos, así como para la resolución de una parte de dichos problemas, véase la patente europea EP 1044977, presentada en nombre de los solicitantes. Entre los compuestos preferentes de esta última patente mencionaríamos la 7-terc-butoxiiminometil-camptotecina, que es oralmente activa. Dicho compuesto, que presenta una actividad substancial, no puede formularse en composiciones líquidas acuosas, en particular las adecuadas para las vías de administración inyectables. El problema de la solubilidad de las camptotecinas es bien conocido por expertos en la técnica.

Los profármacos de camptotecinas solubles se divulgan en la patente de Estados Unidos US 4,943,579, publicada el 24-07-1990, que proporciona ésteres de camptotecina en posición 20 con aminoácidos unidos directamente al hidroxilo del anillo de lactona. Como se discute en dicha referencia, el problema de la preparación de camptotecinas y sus derivados hidrosolubles se dificulta más debido al hecho de que no es posible modificar el anillo de lactona sin sufrir una pérdida de actividad terapéutica. Simultáneamente, existe, en cualquier caso, el problema de la reducción de la toxicidad típica de las camptotecinas, en particular a niveles intestinales. El documento WO 97/21865, The Stehlin Foundation, publicado el 07-08-1997, proporciona profármacos de camptotecina con el fin de prolongar la estabilidad del anillo de lactona, que se hidroliza en vivo, ocasionando un metabolito tóxico inactivo. Para este fin, el grupo hidroxilo del anillo de lactona se esterifica con ácidos carboxílicos de longitud variada, que ocasionalmente portan un grupo epóxido en la cadena. Los compuestos que se describen en dicha referencia son más liposolubles y, por lo tanto, se mueven en una dirección diferente, en comparación con la presente invención. Conover C.D. y col., Anti-Cancer Design (1999), 14, 499-506 describe un sistema de transporte macromolecular hidrosoluble de camptotecin-polietilenglicol en el que diversos espaciadores de una naturaleza aminoacídica afectan a sus características farmacocinéticas y de actividad anticáncer. El documento WO 00/08033, Universidad de Kansas, publicado el 17-02-2000 describe profármacos hidrosolubles con un grupo hidroxilo obstaculizado estéricamente, que se esterifica con un grupo fosfono-oximetilo. Singer J.W. y col., Journal of Controlled Release, 74 (2001), 243-247, describe conjugados hidrosolubles de camptotecina con ácido poliglutámico-glicina. Matsumoto H. y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 (2001), 605-609 describe porfármacos hidrosolubles de un inhibidor de la proteasa del virus VIH (molécula de una naturaleza dipeptídica que difiere enormemente de la estructura molecular de la camptotecina) y para este fin funcionaliza un grupo hidroxilo con una porción formada por una parte espaciadora y una parte solubilizante. La parte espaciadora la proporciona un ácido bicarboxílico, mientras que la parte solubilizante la proporciona una diamina. El documento WO 01/09139, The Stehlin Foundation, publicado el 08-02-2001 describe ésteres arílicos de camptotecina en la posición 20, pero no trata el problema de la hidrosolubilidad, sino más bien el de la toxicidad y estabilidad prolongada del anillo de lactona.

El documento WO 01/49691 divulga ésteres de B-alanina de compuestos de camptotecina que tienen estabilidad y solubilidad superiores que las de ésteres de aminoácidos de origen natural.

Sin embargo, muchos de los diversos problemas en el diseño de nuevos fármacos se encuentran en la naturaleza fisicoquímica, tales como la estabilidad de la molécula en plasma o su hidrosolubilidad para fines de formulación, y existe una búsqueda constante de un mejor índice terapéutico.

Sumario de la invención

Se ha encontrado ahora sorprendentemente que los ésteres de camptotecinas en a posición 20, en particular las camptotecinas que portan un grupo oxima en la posición 7, tal como se describe en la patente europea mencionada anteriormente EP 1044977, presentan actividad anticáncer substancial. Estos compuestos tienen un mejor índice terapéutico.

El objeto de la presente invención comprende, por lo tanto, compuestos de fórmula general (I)


en la que:

A es alquilo C1-C8 lineal o ramificado, saturado o insaturado, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilo C3-C10-alquilo C1-C8 lineal o ramificado;

n y m son iguales a 1,

Y es alquilo C1-C8 lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido con NR12R13 o N+R12R13R14, donde R12, R13 y R14, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o Y es BCOOX, donde B es un resto de un aminoácido, X es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, bencilo o fenilo, sustituidos en la posiciones disponibles con al menos un grupo seleccionado de entre alcoxi C1-C4, halógeno, nitro, amino, alquilo C1-C4;

R1 es un grupo -C(R5)=N-O-R4, en el que R4 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5 o alquenilo C1-C5 lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo C3-C10, o un grupo cicloalquilo (C3-C10)-alquilo (C1-C5), lineal o ramificado, o un grupo arilo C6-C14, o un grupo arilo (C6-C14)-alquilo (C1-C5), lineal o ramificado, o un grupo heterocíclico o un grupo heterociclo-alquilo (C1-C5), lineal o ramificado, conteniendo dicho grupo heterocíclico al menos un heteroátomo seleccionado de entre un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C5, y/o un átomo de oxígeno y/o de azufre; dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, arilo, aril-alquilo, heterocíclico o heterociclo-alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre: halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, fenilo, ciano, nitro, -NR6R7, donde R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, el grupo -COOH o uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables; o el grupo -CONR8R9, donde R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado; o R4 es un resto aroilo (C6-C10) o arilsulfonilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre: halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado, fenilo, ciano, nitro, -NR10R11, donde R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C1-C5 lineal o ramificado; o R4 es un resto poliaminoalquilo; o R4 es un resto glicosilo; R5 es hidrógeno o alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alquenilo C1-C5 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilo (C3-C10)-alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, arilo C6-C14,...

 

Reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula (I)


en la que:

A es alquilo C1-C8 lineal o ramificado, saturado o insaturado, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilo C3-C10-alquilo C1-C8 lineal o ramificado;

n y m son iguales a 1,

Y es alquilo C1-C8 lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido con NR12R13 o N+R12R13R14, donde R12, R13 y R14, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o Y es BCOOX, donde B es un resto de un aminoácido, X es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, bencilo o fenilo, sustituidos en la posiciones disponibles con al menos un grupo seleccionado de entre alcoxi C1-C4, halógeno, nitro, amino, alquilo C1-C4; o

R1 es un grupo -C(R5)=N-O-R4, en el que R4 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5 o alquenilo C1-C5 lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo C3-C10, o un grupo cicloalquilo (C3-C10)-alquilo (C1-C5), lineal o ramificado, o un grupo arilo C6-C14, o un grupo arilo (C6-C14)-alquilo (C1-C5), lineal o ramificado, o un grupo heterocíclico o un grupo heterociclo-alquilo (C1-C5), lineal o ramificado, conteniendo dicho grupo heterocíclico al menos un heteroátomo seleccionado de entre un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C5, y/o un átomo de oxígeno y/o de azufre; dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, arilo, aril-alquilo, heterocíclico o heterociclo-alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre: halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, fenilo, ciano, nitro, -NR6R7, donde R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, el grupo -COOH o uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables; o el grupo -CONR8R9, donde R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado; o R4 es un resto aroilo (C6-C10) o arilsulfonilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre: halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado, fenilo, ciano, nitro, -NR10R11, donde R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C1-C5 lineal o ramificado; o R4 es un resto poliaminoalquilo; o R4 es un resto glicosilo; R5 es hidrógeno o alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alquenilo C1-C5 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilo (C3-C10)-alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, arilo C6-C14, arilo (C6-C14)-alquilo (C1-C5) lineal o ramificado; R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado; los óxidos N1, las mezclas racémicas, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus mezclas y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados del grupo constituido por:

clorhidrato de (E)-7-terc-butoxiiminometil-20-O-[2-(dimetilamino)etilamino]-succinil-camptotecina

7-terc-butoxiiminometil-20-O-(terc-butilglicil)succinil-camptotecina

7-terc-butoxiiminometilo-20-O-(2-metoxifenilglicil)succinilcamptotecina

3. Bromuro de (E)-7-terc-butoxiiminometil-20-O-(4-trimetil-amonio)-butanoil-camptotecina.

4. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

20-O-(bencilglicil)succinil-camptotencia

bromuro de 20-O-(terc-butilglicil)succinil-camptotecina

20-O-(2-metoxifenilglicil)succinil-camptotecina

5. Procedimiento para la preparación de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

    a) hacer reaccionar la camptotecina, sustituida con los grupos R1, R2 y R3 definidos anteriormente, con un ácido bicarboxílico con entre 3 y 11 átomos de carbono, obteniendo los hemiésteres respectivos en la posición 20;
    b) transformar el grupo carboxilo libre de dicho hemiéster en la amida respectiva -NH-Y.

6. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, como medicamentos.

7. Composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en mezcla con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables.

8. Composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en mezcla con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente en combinación con otro ingrediente activo.

9. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el otro ingrediente activo es una agente anticancerígeno.

10. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de tumores.

11. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de infecciones parasitarias o víricas.


 

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