La disposición de un fármaco, acto para administración parenteral sobre burbujas formadas con gases estériles,

produce un crecimiento exponencial de su superficie active conforme disminuye el diámétro de la burbuja, modifica la cinética de distribución del mismo y aumenta gracias a la micronización, su efecto terapéutico. Además, la ecogenicidad de las burbujas nos permite seguirlas ecográficamente una vez inyectadas, con lo que podemos visualizar el medicamento y gracias a su manejabilidad podemos dirigirlo al lugar elegido impedir que alcance zonas no deseadas Esta forma galénica de espuma tiene interes en el tratamiento de patologías, donde se precisa una mayor acción local de los farmacos inyectados y no pueda lograrse con las formas farmacéuticas actualmente utilizadas

Espuma inyectable y aplicaciones farmacéuticas novedosas de la misma.

Introducción

La administración parenteral se lleva a cabo a través de la barrera de piel con el fin de introducir medicamentos en tejidos o cavidades de órganos que no están directamente comunicados con el exterior e incluso para introducirlos directamente en la circulación sanguínea, que hace de sistema de distribución.

Un beneficio de los inyectables es su rápida acción (casi instantánea en administración intravenosa porque los principios activos son inmediatamente distribuidos por la sangre), pero puede ser difícil mantener esta acción localmente durante un tiempo dado, sobre todo en áreas altamente vascularizadas. Además, puede ser laborioso lograr concentraciones terapéuticas de una sustancia en áreas escasamente vascularizadas o en sitios en los que la distribución tradicional por la circulación sanguínea es inadecuada para lograr las concentraciones necesarias de un medicamento o para retener el medicamento en el área seleccionada durante el tiempo requerido para que su acción tenga efecto.

Con el sistema de administración de fármacos de espuma inyectable, los inventores consiguen una acción local más prolongada, también en órganos abundantemente vascularizados e incluso en vasos sanguíneos. Además, la capacidad de control de esta forma farmacéutica dificulta que la acción alcance zonas no deseadas.

Además, la micronización de los principios activos que se produce cuando los inventores los colocan sobre burbujas aumenta exponencialmente su área superficial activa, con el resultado que se logra el mismo efecto terapéutico con dosis más bajas. Otro beneficio conferido por esta forma farmacéutica es la posibilidad de observación ultrasonográfica cuando el medicamento se ubica.

Este sistema de administración de fármacos puede ser de interés en el tratamiento de múltiples enfermedades en las que la acción local de los fármacos y principios activos inyectados es de valor y no puede lograrse con las formas farmacéuticas actualmente en uso.

Estado de la técnica anterior

Según la patente EP A 0 077 752 (SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT) 1983, se han usado mezclas líquidas con burbujas de gas fisiológicamente compatibles como medio de contraste en diagnóstico por ultrasonidos.

Según la patente WO A 92 05806 (SINTÉTICA S.A.) 1992, también se han realizado intentos para obtener suspensiones más estables de microesferas rellenas de gas en líquidos acuosos adecuadas para inyección como medio para aumentar la ecogenicidad de la sangre y reforzar la capacidad de la ultrasonografía para ayudar al diagnóstico médico como, por ejemplo, en la detección de enfermedades vasculares.

También se ha inyectado microespuma que contiene esclerosantes para el tratamiento de varices y se han observado resultados superiores a los obtenidos con esclerosantes líquidos (documento WO 95/00120 J. CABRERA GARRIDO, 1995).

Un artículo publicado en Phlebology, vol. 50, nº 3, 1997, páginas 351-353, desvela la obtención de una espuma que contiene un agente esclerosante justo antes de la administración de la misma, y directamente en la jeringa que va a usarse para la inyección. Sin embargo, este documento no desvela ni sugiere la obtención de una espuma inyectable para cualquier fármaco distinto del agente esclerosante.

Preparación

Esta invención se refiere a la preparación de una espuma inyectable con cualquier principio activo añadiendo agentes espumantes y gases y produciéndolo según las condiciones requeridas.

En algunas enfermedades que van a tratarse, el agente terapéutico puede ser el gas usado en la formación de la espuma.

La espuma puede producirse A) por agitación mecánica o ultrasónica de la disolución, B) por despresurización de una disolución que incorpora gas disuelto a presión, C) después de la liberación de un gas contenido en un compartimento que es independiente de la disolución que va a espumarse y que se libera y se pone en contacto con la disolución en el momento de su uso, D) por una reacción química que produce el gas, etc.

En las patentes US-A 4.446.442, EP-A-131 540, US-A 4.276.885 se revelan procedimientos para preparar disoluciones de microcápsulas o micropartículas huecas rellenas de gas, es decir, microesferas en las que el gas está estrictamente encapsulado. Estos procedimientos buscan una estabilidad de las microesferas una vez se inyectan en la sangre que les permite resistir a su destrucción en su viaje intravascular y, por tanto, detectarse por ultrasonografía en vasos que están alejados del sitio de inyección. La alta estabilidad de estas suspensiones de microesferas es una condición necesaria para su eficacia diagnóstica.

La invención de los inventores no está intentando lograr esto, sino transformar en espuma cualquier principio activo en presencia de gases y agentes espumantes, pero sin que esto produzca una dispersión de las microburbujas, que, continuando para estar unidas por un límite irrelevante, forman una entidad fisicoquímica diferente de disoluciones de micropartículas.

Opcionalmente, puede ser de valor mejorar la cohesión entre las burbujas con agentes reológicos.

La presente invención se refiere más específicamente a una espuma inyectable para administrar un fármaco, caracterizada porque la espuma está compuesta por el fármaco y un gas con la condición de que la espuma no comprenda un agente esclerosante.

Según realizaciones particulares de la invención, el fármaco en la espuma inyectable se selecciona del grupo que está constituido por:

- un vasodilatador

- un fármaco que actúa sobre el sistema cardiovascular

- un antimicótico

- un agente antiinfeccioso

- un antibiótico

- un agente quimioterapéutico

- una sulfonamida

- un citostático

- un anestésico

- un antiinflamatorio

- una prostaglandina

- un corticosteroide

- un fármaco con acción hormonal y

- un agente antiviral.

Según realizaciones particulares en la espuma inyectable de la invención, el fármaco ha sido espumado en mezcla con agentes espumantes inertes.

La invención también se refiere al uso de la espuma inyectable como se ha descrito en este documento para la preparación de un sistema de administración de fármacos inyectable.

Aplicaciones

La espuma inyectable es de utilidad, entre otros casos, en insuficiencia hepática o renal o en la administración de fármacos con poco margen terapéutico tales como citostáticos, en la que los inventores desean lograr la máxima eficacia de los medicamentos con la menor dosis posible administrada tan próxima como sea posible al tejido diana.

En tumores localizados, la inyección de antiinflamatorios o corticosteroides en espuma puede reducir los riesgos gastrointestinales producidos por estos agentes cuando se administran sistémicamente.

De la misma forma, la espuma es beneficiosa en el uso intravenoso de principios activos, por ejemplo, para promover la vasodilatación local de un pie isquémico, facilitando la continuación del fármaco inyectado en esta zona durante el mayor tiempo posible.

En abscesos o infecciones localizadas, los inventores logran con espuma inyectable una acción más prolongada de antibióticos o agentes antivirales quimioterapéuticos in situ, haciendo que sean más eficaces que cuando se administran tradicionalmente.

En caso de tina ungueal, dada la dificultad de conseguir una acción satisfactoria con la administración sistémica, puede ser de interés inyectar por debajo de la uña espuma que contiene agentes antimicóticos.

Otra aplicación de espuma inyectable puede ser en anestesia local, facilitando la difusión o retardando la distribución del anestésico y, por tanto, reduciendo la repetición de dosis.

Además, si el agente terapéutico es un gas, puede mantenerse en contacto en el sitio requerido, formado en una espuma inyectable con sustancias inertes. Esto sería el caso de la administración de oxígeno en gangrena gaseosa producida por gérmenes anaerobios o en isquemia grave de las extremidades.

La espuma también puede ser de especial utilidad cuando la sangre no puede ser el vehículo de transporte de un medicamento y cuando se requiere una acción local especialmente intensa o selectiva, por ejemplo, el uso in situ de fibrinolíticos/trombolíticos a una concentración...

1. Una espuma inyectable para administrar un fármaco, caracterizada porque la espuma está compuesta por el fármaco y un gas con la condición de que la espuma no comprenda un agente esclerosante.

2. Una espuma inyectable según la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco es un vasodilatador.

3. Una espuma inyectable según la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco actúa sobre el sistema cardiovascular.

4. Una espuma inyectable según la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco es un antimicótico.

5. Una espuma inyectable según la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco es un agente antiinfeccioso.

6. Una espuma inyectable según la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco es un antibiótico.

7. Una espuma inyectable según la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco es un agente quimioterapéutico.

8. Una espuma inyectable según la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco o principio activo es una sulfonamida.

9. Una espuma inyectable según la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco es un citostático.

10. Una espuma inyectable según la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco es un anestésico.

11. Una espuma inyectable según la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco es un antiinflamatorio.

12. Una espuma inyectable según la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco o principio activo es una prostaglandina.

13. Una espuma inyectable según la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco es un corticosteroide.

14. Una espuma inyectable según la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco tiene acción hormonal.

15. Una espuma inyectable según la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco es un agente antiviral.

16. Una espuma inyectable según la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco ha sido espumado en mezcla con agentes espumantes inertes.

17. Una espuma inyectable según la reivindicación 1, caracterizada porque la espuma es para uso in situ de fibrinolíticos/trombolíticos a una concentración adecuada en el centro de una trombosis en un tronco venoso importante.

18. Uso de la espuma inyectable según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la preparación de un sistema de administración de fármacos inyectable.