POTENCIADORES DE LA PENETRACION DERMICA Y SISTEMA DE APORTE DE FARMACOS QUE LOS UTILIZAN.

Un sistema no oclusivo de suministro transdérmico de fármacos que comprende:

(a) una composición de suministro transdérmico de fármacos; y (b) un aplicador de suministro de fármacos para proporcionar una aplicación de una dosis medida de la composición de suministro transdérmico de fármacos en forma de pulverización a una zona de la piel de un animal, donde la composición de suministro transdérmico de fármacos comprende: (i) una cantidad eficaz de al menos un agente sistémicamente activo que es un fármaco; (ii) al menos un potenciador no volátil de la penetración dérmica; y (iii) al menos un líquido volátil; y donde el aplicador comprende una boquilla impulsora y una pieza envolvente para mantener la boquilla a una altura predeterminada por encima de, y perpendicular a, la piel a la que se va a aplicar la pulverización, donde (i) la dosis medida suministrada por el aplicador de dosis medidas y (ii) la pieza envolvente, tomadas juntas, controlan la cantidad de la dosis aplicada, donde el potenciador de la penetración dérmica tiene escasa toxicidad para la superficie dérmica del animal y es tolerada por ella

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E06025287.

Solicitante: ACRUX DDS PTY LTD.

Nacionalidad solicitante: Australia.

Dirección: 103-113 STANLEY STREET WEST MELBOURNE, VICTORIA 3003 AUSTRALIA.

Inventor/es: REED, BARRY, LEONARD, MORGAN, TIMOTHY, MATTHIAS, FINNIN, BARRIE, CHARLES.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 19 de Febrero de 1997.

Fecha Concesión Europea: 7 de Julio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K47/14 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Esteres de ácidos carboxílicos, p. ej. monoglicéridos de ácidos grasos, triglicéridos de cadenas medianas, parabenos o ésteres de ácidos grasos y de polietilenglicol (PEG).
  • A61K8/04F
  • A61K8/37 A61K […] › A61K 8/00 Cosméticos o preparaciones similares para el aseo. › Esteres de ácidos carboxílicos.
  • A61K8/44G
  • A61K9/00M3
  • A61K9/12 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Aerosoles; Espumas.
  • A61K9/12B
  • A61M35/00B
  • A61Q17/04 A61 […] › A61Q USO ESPECIFICO DE COSMETICOS O DE PREPARACIONES SIMILARES PARA EL ASEO.A61Q 17/00 Preparaciones protectoras; Preparaciones que se emplean en contacto directo con la piel para protegerla de los factores externos, p.ej. de los rayos solares, rayos-X u otros rayos perjudiciales, materiales corrosivos, bacterias o picaduras de insectos. › Preparaciones tópicas para proteger frente a los rayos solares u otro tipo de radiaciones; Preparaciones tópicas para broncearse.

Clasificación PCT:

  • A61K9/12 A61K 9/00 […] › Aerosoles; Espumas.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Finlandia.

POTENCIADORES DE LA PENETRACION DERMICA Y SISTEMA DE APORTE DE FARMACOS QUE LOS UTILIZAN.

Fragmento de la descripción:

Potenciadores de la penetración dérmica y sistema de aporte de fármacos que los utilizan.

La presente invención se refiere al suministro transdérmico de fármacos. Más específicamente, la invención se refiere a un sistema para el suministro de un agente fisiológicamente activo a un animal, incluido un ser humano. La invención también se refiere a un sistema para el suministro no oclusivo a un animal de un agente fisiológicamente activo a través de una superficie dérmica del animal. Las formulaciones transdérmicas de fármacos de la presente invención se pueden utilizar para suministro sistémico.

La prevención o el tratamiento de estados o condiciones patológicos locales o tópicos de la piel ha usado tradicionalmente sistemas de suministro no oclusivos simples. Estos sistemas de suministro de fármacos incluyen habitualmente un medio volátil y/o no volátil por medio del cual una composición del fármaco y medio se aplica tópicamente a la piel, generalmente en la vecindad de o directamente sobre el área de piel que ha de tratarse. Tales sistemas de suministro toman habitualmente forma de emulsiones, cremas, pomadas, espumas, geles, líquidos, pulverizaciones y aerosoles. Estos sistemas de suministro se usan generalmente para tratar inflamaciones de la piel, contusiones de tejidos blandos, parásitos, infección tópica fúngica y bacteriana y analgesia tópica. La limitación con este tipo de sistemas de suministro es que los fármacos sistémicos generalmente no son adecuados para este tipo de administración. Algunos problemas principales con el estado actual de la técnica se refieren a una falta de eficacia de los fármacos sistémicos debido al bajo flujo de fármaco a través de la piel, según se observa para fármacos tales como testosterona, amlodipina, fentanilo, buprenorfina y muchos otros. Otros fármacos, tales como el trinitrato de glicerilo, NitrobidTM (un fármaco para el tratamiento de la angina), son difíciles de suministrar mediante estos sistemas debido a la incapacidad para controlar adecuadamente la velocidad de suministro del fármaco, o el requerimiento de un área de aplicación muy grande. Otros problemas con la escasa penetración dérmica de los fármacos es que el fármaco puede fácilmente eliminarse por lavado o transferirse a las ropas, a otras superficies o a otros animales.

El suministro dérmico de fármacos puede representar la forma más antigua de suministro de fármacos en la historia humana. Las resinas y las grasas animales fueron usadas probablemente por los seres humanos en los primeros tiempos para tratar daños de la piel resultantes de lesiones y quemaduras. Tales sustancias para el suministro local de sustancias activas permanecieron mucho tiempo inalteradas hasta tan tarde como este siglo. El concepto del suministro transdérmico de fármacos sistémicos fue defendido por primera vez seriamente por el Dr Alejandro Zaffaroni en las Patentes de EE.UU. Nos 3.598.122, 3.731.683 y 3.797.494 desde los primeros 1970. El suministro transdérmico de fármacos sistémicos proporciona un método eficaz para alcanzar biodisponibilidad potenciada para sustancias fisiológicamente activas cuando los fármacos son escasamente absorbidos mediante rutas de suministro tradicionales. También puede usarse cuando la dosificación oral es escasamente tolerada o no es posible.

Sin embargo, las formulaciones transdérmicas son limitadas. Por ejemplo, los fármacos polares tienden a penetrar en la piel demasiado lentamente. Puesto que la mayoría de los fármacos son de naturaleza polar, esta limitación es significativa, como lo es el hecho de que muchos fármacos provoquen irritación en la zona de aplicación tópica.

Se conocen dos métodos principales para ayudar a la velocidad de penetración de los fármacos a través de la piel. El primero es incrementar la actividad termodinámica del fármaco. La actividad termodinámica del fármaco en una formulación dérmica es proporcional a la concentración del fármaco y la selección del vehículo. De acuerdo con las leyes de la termodinámica, la actividad máxima de un fármaco está relacionada con la del cristal del fármaco puro. El segundo método implica el uso de compuestos conocidos como potenciadores de la penetración para incrementar la permeabilidad de la superficie dérmica y generalmente ha resultado más conveniente y eficaz.

Desde los primeros 1970, el principal foco del suministro transdérmico de fármacos sistémicos ha estado, y todavía está, en dispositivos de parche transdérmico. Estos dispositivos de parche son como vendajes que se unen a la superficie de piel intacta durante períodos de tiempo prolongados para permitir un suministro sistémico deseado de un fármaco u otro agente fisiológicamente activo. Estos dispositivos de parche transdérmico ocluyen la piel y atrapan el fármaco, junto con materiales volátiles y excipientes vehiculares, entre la piel y una membrana de soporte impermeable externa. La membrana evita la evaporación o la difusión de excipientes vehiculares, materiales volátiles y fármaco a un ambiente distinto de la zona de piel elegida. El espacio de tiempo prolongado requerido para la transferencia del fármaco y los excipientes desde el parche hacia la piel puede dar como resultado, y a menudo lo hace, irritación local de la piel. La irritación está provocada por el contacto prolongado sobre la piel del fármaco, los materiales volátiles, los excipientes vehiculares o el adhesivo usado para unir el dispositivo de parche a la piel. La naturaleza oclusiva del dispositivo de parche también restringe la capacidad natural de la piel para "respirar", incrementando el riesgo de irritación. Con problemas añadidos de procedimientos de fabricación complejos y costosos para dispositivos de parche transdérmicos, existe una necesidad de sistemas de suministro de fármacos transdérmicos mejorados.

La velocidad de suministro del fármaco a través de una superficie dérmica puede incrementarse mediante potenciadores de la penetración dérmica. El problema con la mayoría de los potenciadores de la penetración dérmica conocidos es que a menudo son tóxicos, irritantes o alergénicos. Estos potenciadores tienden a ser disolventes aceptores de protones, tales como dimetilsulfóxido y dimetilacetamida. Más recientemente, la 2-pirrolidina, la N,N-dietil-m-toluamida (Deet), la 1-dodecil-azacicloheptan-2-ona (Azone®), la N,N-dimetilformamida, la N-metil-2-pirrolidina y el tioglicolato cálcico se han presentado como potenciadores eficaces. Sin embargo, sigue habiendo dificultades con tales potenciadores dérmicos debido que no se ha vencido el problema de la irritación en la zona de aplicación.

Sin embargo, el problema más crítico con estos compuestos es su toxicidad. Si un compuesto, cuando se usa como un potenciador dérmico, es tóxico, irritante o alergénico, entonces ese compuesto es inadecuado para la aplicación al cuerpo de un animal. El dimetilsulfóxido y la dimetilacetamida no son clínicamente aceptables por estas razones. Aunque Deet y Azone® tienen toxicidades presentadas inferiores, su toxicidad todavía es tal que no se usan ampliamente. Es posible que Azone® pueda emplearse como un potenciador de la penetración dérmica si la cantidad aplicada es suficientemente pequeña para que no sea apreciablemente tóxico, irritante o alergénico para el animal.

La actividad termodinámica de un fármaco puede incrementarse al emplear sistemas sobresaturados que dan lugar a potenciales termodinámicos inusualmente altos [Coldman y otros, J. Pharm. Sci., 58(9), 119, 1969]. Sin embargo, los vehículos tópicos que se basan en la sobresaturación tienen la limitación principal de la inestabilidad de la formulación, tanto antes de como durante la aplicación a la piel. Como tales, son de valor clínico limitado dentro de un vehículo de suministro volátil:no volátil no oclusivo, debido a que tan pronto como la formulación entra en contacto con la ropa de una persona o similares, el fármaco a menudo precipita; de ahí que la formulación ya no esté sobresaturada y cese cualquier absorción percutánea potenciada.

Otros investigadores tales como Kondo y otros, [J. Pharmacobio-Dyn., 10, 743, 1987], que usaron la sobresaturación para alcanzar un suministro transdérmico potenciado de fármaco, se han basado en el uso de polímeros antinucleantes para estabilizar la formulación. Sin embargo, la formulación de fármaco aplicada estabilizada con polímeros formaba una masa superficial apreciable sobre la piel que permanecía allí a lo largo de una duración...

 


Reivindicaciones:

1. Un sistema no oclusivo de suministro transdérmico de fármacos que comprende:

(a) una composición de suministro transdérmico de fármacos; y

(b) un aplicador de suministro de fármacos para proporcionar una aplicación de una dosis medida de la composición de suministro transdérmico de fármacos en forma de pulverización a una zona de la piel de un animal,

donde la composición de suministro transdérmico de fármacos comprende:

(i) una cantidad eficaz de al menos un agente sistémicamente activo que es un fármaco;

(ii) al menos un potenciador no volátil de la penetración dérmica; y

(iii) al menos un líquido volátil; y

donde el aplicador comprende una boquilla impulsora y una pieza envolvente para mantener la boquilla a una altura predeterminada por encima de, y perpendicular a, la piel a la que se va a aplicar la pulverización,

donde (i) la dosis medida suministrada por el aplicador de dosis medidas y (ii) la pieza envolvente, tomadas juntas, controlan la cantidad de la dosis aplicada,

donde el potenciador de la penetración dérmica tiene escasa toxicidad para la superficie dérmica del animal y es tolerada por ella.

2. Un sistema de suministro transdérmico de fármacos según la reivindicación 1, donde la pieza envolvente define una superficie de aplicación de la pulverización y tiene forma circular.

3. Un sistema de suministro transdérmico de fármacos según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque, después de una aplicación de una dosis medida de la composición a la superficie dérmica, la superficie dérmica está seca en 3 minutos desde la aplicación.

4. Un sistema de suministro transdérmico de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el aplicador aplica una dosis unitaria medida de la composición de suministro transdérmico de fármacos que es suficiente para proporcionar una concentración sistémica fisiológicamente eficaz del agente activo.

5. Un sistema de suministro transdérmico de fármacos según la reivindicación 1, donde el aplicador comprende un conjunto de bomba para proporcionar una pulverización de la composición de suministro transdérmico de fármacos vía una boquilla.

6. Un sistema de suministro transdérmico de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el potenciador de la penetración dérmica es un éster de tipo filtro solar de fórmula (I):


donde

R1 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, haluro, hidroxi o NR3R4;

R2 es alquilo C5-C18;

cada uno de R3 y R4 independientemente son hidrógeno, alquilo C1-C5, o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros;

n es 0 o 1; y

q es 1 o 2.

7. Un sistema de suministro transdérmico de fármacos según la reivindicación 6, donde el potenciador de la penetración dérmica se selecciona de para-aminobenzoato de alquilo C6-C18, dimetil-para-aminobenzoato de alquilo C6-C18, cinamato de alquilo C6-C18, un metoxicinamato de alquilo C6-C18 o un salicilato de alquilo C6-C18.

8. Un sistema de suministro transdérmico de fármacos según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, caracterizado porque dicho éster es dimetil-para-aminobenzoato de octilo, para-metoxicinamato de octilo o salicilato de octilo.

9. Un sistema de suministro transdérmico de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la composición de suministro de fármacos no está sobresaturada con el agente sistémicamente activo.

10. Un sistema de suministro transdérmico de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el líquido volátil es etanol o isopropanol.

11. Un sistema de suministro transdérmico de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el agente sistémicamente activo es un esteroide, un derivado hormonal, un fármaco antiinflamatorio no esteroidal, un analgésico opiáceo, un antinauseabundo, un antiestrógeno, un inhibidor de aromatasa, un inhibidor de 5-alfa-reductasa, un ansiolítico, una prostaglandina, un fármaco anti-viral, un compuesto anti-migrañoso, un agente antihipertensivo, un compuesto antipalúdico, un broncodilatador, un antidepresivo, un agente anti-Alzheimer, un agente anti-Parkinson, un antiandrógeno, o un agente anoréxico.

12. Un sistema de suministro transdérmico de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el agente sistémicamente activo es testosterona, estradiol, etinilestradiol, progesterona, acetato de noretisterona, ibuprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, diclofenaco, fentanilo, buprenorfina escopolamina, proclorperazina, metoclopramida, ondansetron, tamoxifeno, epitiostanol, exemestano, 4-hidroxiandrostenodiona y sus derivados, finasterida, turosterida, LY191704, MK306, alprazolam, alprostadil, prostaciclina y sus derivados, melatonina, n-docosanol, tromantadina, profármacos lipófilos de aciclovir, heparina de bajo peso molecular, enoxaparina, sumatriptano, clonidina, amlodipina, nitrendipina, primaquina, minoxidil, profármacos de minoxidil, pilocarpina, salbutamol, terbutalina, salmeterol ibogaína, bupropiona, rolipram, flufenazina, haloperidol, N-0923, acetato de ciproterona o mazindol.


 

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