DISPOSITIVO Y METODO PARA TRATAR LA INCONTINENCIA URINARIA EN LAS HEMBRAS.

Un dispositivo para el uso para administrar localmente y liberar de manera controlable oxibutinina en la región cervicouterina de una hembra para tratar la incontinencia urinaria durante un período de al menos siete días en una única aplicación,

y dicho dispositivo comprende:

(a) un anillo que tiene una superficie, y una perforación que va desde dicha superficie hacia el interior de dicho anillo, en el que dicho anillo comprende un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, y dicho anillo tiene un tamaño suficiente para que se pueda insertar en el canal vaginal de dicha hembra;

(b) una composición farmacéutica localizada en dicha perforación, en la que dicha composición farmacéutica comprende oxibutinina y un excipiente; de forma que tras la inserción de dicho anillo en dicho canal vaginal, se libera de manera controlable una cantidad terapéuticamente eficaz de oxibutinina desde el anillo durante un período de al menos siete días para tratar la incontinencia urinaria

Dispositivo y método para tratar la incontinencia urinaria en las hembras.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un dispositivo y método nuevo y útil que utiliza un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano para administrar localmente oxibutinina de una manera controlada para el tratamiento de la incontinencia urinaria durante hasta veintiocho días seguidos, o según sea necesario.

Antecedentes de la invención

La incontinencia urinaria es un trastorno debilitante que afecta al menos al 15% de la población anciana, y está presente en aproximadamente el 50% de los ancianos internos en asilos. De hecho, muchos ancianos son internados en asilos debido a su incontinencia urinaria. El coste del cuidado de tales pacientes es extremadamente elevado, en particular debido a que necesitan una monitorización y cambios constantes de su ropa y de la ropa de cama.

Los ancianos, sin embargo, no son el único grupo de la población que padece de incontinencia urinaria. Este trastorno también es prevalente en mujeres posmenopáusicas. En particular, la relajación pélvica debida al parto puede provocar prolapso uterino y cistocele, lo que permite el descenso del ángulo uretrovesical normal y contribuye a la incontinencia urinaria. Las ramificaciones del proceso de envejecimiento natural en las mujeres, tales como los niveles disminuidos de estrógeno, también pueden dar como resultado la incontinencia urinaria.

El efecto terapéutico de oxibutinina (4-dietilamino-2-butinilfenilciclohexilglicolato), que se describe en la Physician's Desk Reference de 1992, páginas 1332-1333 (con referencia al fármaco "DITROPAN" fabricado por Marion Merrill Dow), está bien documentado [Yarker, Y.E., Goe, K.L. & Fitton, A., Oxybutynin: A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and its Therapeutic Use in Detrusor Stability. Drugs & Aging 6(3):243-265 (1995)]. En particular, la oxibutinina tiene un efecto anticolinérgico y espasmolítico sobre la vejiga que conduce a la relajación del músculo detrusor, menos contracciones espontáneas, una disminución en la frecuencia y la necesidad imperiosa de orinar, y una capacidad de llenado de la vejiga incrementada.

Tradicionalmente, la oxibutinina se ha administrado de forma oral a dosis relativamente elevadas (comprimidos de 5 mg tomados de dos a cuatro veces al día). La oxibutinina se ha incorporado también en comprimidos, cápsulas, gránulos y píldoras que contienen 1-5 mg, preferiblemente 5 mg de cloruro de oxibutinina, y jarabes que contienen 1-5 mg, preferiblemente 5 mg de cloruro de oxibutinina por 5 ml, y composiciones transdérmicas (cremas o pomadas) que contienen un 1-10 por ciento en peso (%p) de cloruro de oxibutinina. Tales técnicas de administración permiten intrínsecamente que la oxibutinina circule por todo el cuerpo. Sin embargo, desafortunadamente, la oxibutinina tiene efectos secundarios nocivos cuando se administra de forma sistémica. Más específicamente, se han observado efectos secundarios anticolinérgicos tales como xerostomía, xeroftalmía, visión borrosa, estreñimiento y cefaleas cuando se administra oralmente oxibutinina. Además, la N-desetiloxibutinina, un metabolito de la oxibutinina producido en el hígado, tienen una actividad antimuscarínica similar, y por lo tanto puede tener en gran medida los mismos efectos que la oxibutinina tanto sobre el músculo detrusor de la vejiga como en otros órganos [Yarker, et al; Westlin, L., Anticholinergic Effects of Two Metabolites of Oxybutynin, informe de investigación Nº 840625F, datos en archivo, Smith and Nephew Pharmaceuticals, Ltd., 1985; Hughes, K.M., Lang, J.C.T., Lazare, R., et al., Measurement of Oxybutynin and its N-desethyl metabolite in Plasma, and its Application to Pharmacokinetic Studies in Young, Elderly and Frail Volunteers. Xenobiotica 22(7):859-69 (1992); Waldeck, K., Larsson, B., Andersson, K.E., Comparison of Oxybutynin and its Active Metabolite, N-desethyloxybutynin, in the Human Detrusor and Parotid Gland. Jnl. Of Urology 157:1093-97 (1997)]. Se ha demostrado que la administración oral en particular da como resultado concentraciones sanguíneas máximas del metabolito que son 6-9 veces mayores que la propia concentración de oxibutinina. Además, el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (o ABC, que mide la cantidad aproximada de fármaco presente a lo largo del tiempo) también es superior para el metabolito (10-12 veces) que para oxibutinina.

Para mejorar el efecto de la oxibutinina en el organismo y limitar la producción del metabolito, se han hecho esfuerzos para administrar oxibutinina de forma intravesical. Tal administración ha demostrado que se puede administrar oxibutinina directamente a la vejiga de un paciente, lo que limita la circulación de oxibutinina en el organismo y los efectos secundarios nocivos. Sin embargo, la administración intravesical posee limitaciones inherentes. Inicialmente, la administración intravesical se da a través de un catéter 3-4 veces al día, y por lo tanto es una modalidad engorrosa, adecuada solamente para pacientes relativamente inmóviles. Otra limitación es que tal administración es incómoda para el paciente. Una limitación importante de la administración intravesical es que este método simplemente no es adecuado para el uso frecuente a largo plazo para la mayoría de los pacientes que padecen de incontinencia.

Por lo tanto, lo que se necesita es un dispositivo nuevo y útil que administre localmente oxibutinina, es decir, directamente al músculo detrusor, de una manera controlada, y que no dependa únicamente del sistema circulatorio del organismo para tal administración. Como resultado, se puede limitar la circulación sistémica de oxibutinina y de su metabolito en otros lugares del organismo.

Lo que también se necesita es un dispositivo nuevo y útil que sea capaz de administrar localmente y liberar de manera controlable una cantidad terapéuticamente eficaz de oxibutinina en el músculo detrusor de un paciente durante hasta veintiocho (28) días seguidos.

La cita de cualquier referencia en la presente memoria no se debería considerar una admisión de que tal referencia esté disponible como "Estado de la Técnica" respecto de la presente solicitud.

Sumario de la invención

Se proporciona, de acuerdo con la presente invención, un dispositivo y método para administrar localmente y liberar de manera controlable una cantidad terapéuticamente eficaz de oxibutinina en el músculo detrusor para tratar la incontinencia urinaria en una hembra.

En líneas generales, la presente invención se amplía a un dispositivo para administrar localmente y liberar de manera controlable oxibutinina en la región cervicouterina de una hembra para tratar la incontinencia urinaria, en el que el dispositivo comprende un anillo que tiene una superficie, y una perforación que va desde la superficie hacia el interior del anillo, en el que el anillo comprende un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano. El anillo de un dispositivo de la invención tiene un tamaño suficiente para que se pueda insertar en el canal vaginal de la hembra. Además, un dispositivo de la invención comprende una composición farmacéutica localizada dentro de la perforación, en el que la composición farmacéutica comprende oxibutinina y un excipiente. Un dispositivo de la presente invención comprende también un tapón sobre la perforación en la superficie del anillo, en el que el tapón evita que la composición farmacéutica difunda fuera de la perforación en la superficie del anillo. Tras la inserción del anillo en el canal vaginal, se libera de manera controlable oxibutinina desde el anillo en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar la incontinencia urinaria.

Un anillo de un dispositivo de la invención puede comprender además una primera porción que comprende un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano que tiene una perforación en ella, y una segunda porción que comprende un material en el que la oxibutinina es insoluble, tal como un material compuesto de sulfato de bario. Un anillo de un dispositivo de la invención puede comprender también una primera porción que comprende un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano que tiene una perforación que va desde la superficie de la primera porción hacia el interior de la primera porción, una segunda porción que comprende un elastómero de polidimetilsiloxano, o un material compuesto de sulfato de bario, y al menos dos capas protectoras localizadas entre la primera y segunda porciones, en el que las al menos dos capas protectoras comprenden un...

1. Un dispositivo para el uso para administrar localmente y liberar de manera controlable oxibutinina en la región cervicouterina de una hembra para tratar la incontinencia urinaria durante un período de al menos siete días en una única aplicación, y dicho dispositivo comprende:

(a) un anillo que tiene una superficie, y una perforación que va desde dicha superficie hacia el interior de dicho anillo, en el que dicho anillo comprende un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, y dicho anillo tiene un tamaño suficiente para que se pueda insertar en el canal vaginal de dicha hembra;

(b) una composición farmacéutica localizada en dicha perforación, en la que dicha composición farmacéutica comprende oxibutinina y un excipiente;

de forma que tras la inserción de dicho anillo en dicho canal vaginal, se libera de manera controlable una cantidad terapéuticamente eficaz de oxibutinina desde el anillo durante un período de al menos siete días para tratar la incontinencia urinaria.

2. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que dicha perforación interseca dicha superficie de dicho anillo dos veces.

3. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que dicho anillo comprende una primera porción que comprende un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, y una segunda porción que comprende un material compuesto de sulfato de bario, elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, o polidimetilsiloxano, en el que dicha perforación va desde la superficie de dicha primera porción hacia el interior de dicha primera porción.

4. El dispositivo de la reivindicación 3 en el que dicha perforación interseca dicha superficie de dicha primera porción dos veces.

5. El dispositivo de la reivindicación 3 ó 4 en el que dicha segunda porción comprende un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, y dicha perforación comprende además una segunda perforación que va desde la superficie de dicha segunda porción hacia el interior de dicha segunda porción.

6. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 en el que dicho anillo comprende además al menos dos capas protectoras en las que la oxibutinina es insoluble, en el que dichas al menos dos capas protectoras están localizadas entre dichas primera y segunda porciones e intersecan dichas primera y segunda porciones, de forma que dichas primera y segunda porciones no entran en contacto.

7. El dispositivo de la reivindicación 6 en el que dichas al menos dos capas protectoras comprenden politetrafluoroetileno o un material compuesto de sulfato de bario.

8. El dispositivo de la reivindicación 6 ó 7 en el que dicho anillo comprende además una tercera y cuarta capas protectoras, y una tercera y cuarta porciones, de forma que cada capa protectora se halla entre dos porciones, de forma que ninguna porción entra en contacto con ninguna otra porción, en el que al menos una porción comprende un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano que tiene dicha perforación que va desde la superficie de dicha al menos una porción de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano hacia el interior de dicha al menos una porción.

9. El dispositivo de la reivindicación 8 en el que dicha al menos una porción de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano comprende una primera porción y una segunda porción, y dicha perforación comprende una primera perforación que va desde la superficie de dicha primera porción hacia el interior de dicha primera porción, y una segunda perforación que va desde la superficie de dicha segunda porción hacia el interior de dicha segunda porción.

10. El dispositivo de la reivindicación 5 ó 9 en el que dicha primera perforación interseca la superficie de dicha primera porción dos veces, y dicha segunda perforación interseca la superficie de dicha segunda porción dos veces.

11. El dispositivo de la reivindicación 1 en el que dicha composición farmacéutica comprende un 60% en peso de oxibutinina y un 40% en peso de excipiente, en el que dicho excipiente comprende un polímero de silicona catalizado con estaño.

12. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que la oxibutinina se libera de manera controlable a una velocidad de alrededor de 0,5 a alrededor de 5,0 mg/día.

13. El uso de oxibutinina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la incontinencia urinaria en una hembra que exhibe incontinencia urinaria, y el tratamiento comprende proporcionar una única aplicación que administra de manera controlable una cantidad terapéuticamente eficaz de oxibutinina de forma intravaginal a lo largo de un período de al menos siete días.

14. El uso de la reivindicación 13 en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de oxibutinina se libera de forma intravaginal a lo largo de un período de al menos 7 días a alrededor de veintiocho días.

15. El uso de la reivindicación 13 ó 14 en el que el tratamiento comprende:

(a) colocar en la vagina de dicha hembra un dispositivo para liberar de manera controlable oxibutinina, y dicho dispositivo comprende:

(1) un anillo que tiene una superficie y una perforación que va desde dicha superficie hacia el interior de dicho anillo, y dicho anillo comprende un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano que libera de manera controlable oxibutinina mediante el paso desde dicha perforación a través de dicho elastómero, y dicho anillo tiene un tamaño suficiente para que se pueda insertar en el canal vaginal de dicha hembra; y,

(2) una composición farmacéutica localizada dentro de dicha perforación, en la que dicha composición farmacéutica comprende oxibutinina; en la que dicha oxibutinina se libera de manera controlable en la vagina en una cantidad terapéuticamente eficaz a lo largo de un período de al menos siete días para tratar la incontinencia urinaria en dicha hembra.

16. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o el uso de la reivindicación 15 en el que dicho período de liberación es de al menos siete días a alrededor de 28 días.

17. El uso de la reivindicación 15 ó 16 en el que dicha composición farmacéutica comprende alrededor de un 60% en peso de oxibutinina y alrededor de un 40% en peso de un excipiente.

18. El uso de la reivindicación 17 en el que dicho excipiente comprende un polímero de silicona catalizado con estaño.

19. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18 en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz es 0,5 a alrededor de 5,0 mg/día.

20. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 ó 16, el uso de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18 o la reivindicación 19 como dependiente de las reivindicaciones 15 a 18, en el que el dispositivo comprende además un tapón sobre dicha perforación o perforaciones en dicha superficie de dicho anillo de forma que dicha composición farmacéutica está contenida dentro de dicha perforación o perforaciones.