DERIVADOS Y USOS DE LA BENZOXAZINA Y LA QUINOXALINA.

Un compuesto de la formula fórmula I: Fórmula I; O O S (R 1 ) m Y Ar N R 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde: Ar es arilo; X es -CH2- o C=O; Y es O ó NR a, donde R a es hidrógeno o alquilo; k es 1 ó 2; m es de 0 a 3; ( ) k X R 2 R 3 cada R 1 es independientemente halo, alquilo, haloalqui- lo, heteroalquilo, alcoxi, ciano, -S(O)q-R b , -C(=O)-NR c R d , - SO2-NR c R d , -N(R e )-C(=O)-R f , o -C(=O)-R f , donde q es de 0 a 2, R b , R c , R d y R e son cada uno independendientemente hidrógeno o alquilo, y R f es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; R 2 y R 3 son cada uno independientemente hidrógeno o al- quilo, o R 2 y R 3 , junto con el átomo de carbono al que van unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de cuatro a seis miembros; **Fórmula** Z R 7 ( ) N n R 5 R 6 ( ) p R 8 quilo; y R 4 es un grupo de fórmula; Z es un enlace, -(C=O)-, o -SO2-; n es de 0 a 4; p es 0 ó 1; R 5 y R 6 son cada uno independientemente hidrógeno o al- R 7 y R 8 son cada uno independientemente hidrógeno, al- quilo, -(C=NR g )-NR h R i , o -(CH2)2-NR h R i donde R g , R h y R i son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o R 7 y R 8 junto con el nitrógeno al que van unidos pueden formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros, que opcionalmente incluye un heteroátomo adicional seleccionado del grupo O, N y S, o uno de R 5 y R 6 , junto con uno de R 7 y R 8 , junto con los átomos a los que van unidos, pueden formar un anillo de cuatro a seis miembros. -CH2-

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/010238.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124 4070 BASEL.

Inventor/es: ZHAO, SHU-HAI, ZHANG, LI, MARTIN,RENEE,SHARON, SETHOFER,STEVEN, BONHAUS,DOUGLAS,WILLIAM.

Fecha de Publicación: 7 de Diciembre de 2010.

Fecha Solicitud PCT: 22 de Septiembre de 2005.

Fecha Concesión Europea: 11 de Agosto de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/352 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. canabinoles, metantelina.
A61K31/404 A61K 31/00 […] › Indoles, p. ej. pindolol.
A61K31/416 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas carbocíclicos, p. ej. indazol.
A61K31/423 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos.
A61K31/428 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos.
A61K31/496 A61K 31/00 […] › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
A61K31/538 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos.
A61K31/5415 A61K 31/00 […] › condensados en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. fenotiazina, clorpromazina, piroxicam.
A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.

Clasificación PCT:

A61K31/536 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos.
A61P1/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
C07D265/36 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 265/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › condensados con un ciclo de seis miembros.
C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
C07D413/06 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

Fragmento de la descripción:

Esta invención se refiere a compuestos de fórmula I sustituidos con benzoxazina y quinoxalina:

**(Ver fórmula)**

(R1)

**(Ver fórmula)**

Y R3

**(Ver fórmula)**

Ar N R4

o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

donde:

Ar es arilo,

X es -CH2- o C=O;

Y es O o NRa, donde Ra es hidrógeno o alquilo;

k es 1 ó 2;

m va de 0 a 3;

cada R1 es independientemente halo, alquilo, haloalqui

lo, heteroalquilo, alcoxi, ciano, –S(O)q–Rb, –C(=O)–NRcRd, – SO2–NRcRd, –N(Re)–C(=O)–Rf, o –C(=O)-Rf, donde q va de 0 a 2, y Rb, Rc, Rd y Re son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y Rf es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que van unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de entre cuatro y seis miembros;

**(Ver fórmula)**

R4 es el grupo de la fórmula;

Z es un enlace, –(C=O)-, o -SO2-;

n va de 0 a 4;

p es 0 ó 1;

R5 y R6 son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo; y

R7 y R8 son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo, –(C=NRg)-NRhRi, o –(CH2)2-NRhRi, donde Rg, Rh y Ri cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos puede formar un anillo de cuatro, cinco, o seis miembros que opcionalmente incluye un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, o uno de R5 y R6 junto con uno de R7 y R8 junto con los átomos a los que está unido puede formar un anillo de cuatro a seis miembros;

así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones asociadas, el uso de los mismos para la preparación de medicamentos y métodos de preparación de los mismos.

Las acciones de 5-hidroxitriptamina (5-HT) como el principal neurotransmisor modulador en el cerebro está mediada a través de familias de receptores llamadas 5-HT1, 5

HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, y 5-HT7. Basado en un al

to nivel de mARN del receptor 5-HT6 en el cerebro, se ha establecido que el receptor 5-HT6 puede jugar un papel en la patología y tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. En particular, ligandos 5-HT2-selectivos y 5-HT6 selectivos han sido identificados como potencialmente útiles en el tratamiento de ciertos trastornos del SNC como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ansiedad, depresión, depresión maniaca, psicosis, epilepsia, trastornos obsesivo compulsivo, trastornos de humor, migraña, enfermedad de Alzheimer (mejora de la memoria cognitiva), trastornos del sueño, trastornos alimentarios como anorexia, bulimia y obesidad, ataques de pánico, acatisia, síndrome de déficit de atención con hiperactividad (ADHD), síndrome de déficit de atención (ADD), síndrome de abstinencia de drogas como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, esquizofrenia, y también trastornos asociados con trauma espinal y/o daño craneal como hidrocefalia. Tales compuestos también se esperan que sean de uso en el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales (GI) como trastorno funcional del intestino. Ver por ejemplo, B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, páginas 1403-14120, D. R. Siblei et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, y A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8.

Mientras que algunos moduladores de 5-HT6 y 5-HT2A han

sido descritos, continúa habiendo una necesidad de compues

tos que son útiles en la modulación del receptor 5-HT6, el receptor 5-HT2A, o ambos.

La invención también proporciona métodos para preparar los compuestos mencionados. Los métodos en cuestión pueden comprender, en ciertas realizaciones:

reaccionar un compuesto de fórmula d

**(Ver fórmula)**

(R1)m

**(Ver fórmula)**

R2O

R3O Ar

N H

donde k, m, Ar, R1, R2 y R3 son como se ha definido aquí,

con un agente alquilante de fórmula e

donde n, p, R5 y R6 son como se ha definido aquí, y L es un grupo saliente convencional como se define más adelante, como por ejemplo halo o tosilo;

para proporcionar un compuesto de fórmula f

**(Ver fórmula)**

(R1)m O R2

imagen8R3 Ar N O

f; y

Reaccionar el compuesto de fórmula f con una amina HNR7R8 donde R7 y R8 son como se ha definido aquí, para proporcionar un compuesto de fórmula g

imagen9

imagen10imagen11

imagen10imagen12imagen13imagen10

imagen14

imagen15

imagen16imagen13

imagen17

**(Ver fórmula)**

El método puede comprender también la reducción del compuesto g para proporcionar un compuesto de fórmula h

imagen18

La invención además proporciona composiciones que comprenden compuestos de fórmula I, y el uso de los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención para la preparación de medicamentos para tratar las enfermedades anteriormente mencionadas.

La invención proporciona compuestos quinolinona susti

tuidos, composiciones asociadas, el uso de los mismos para

la preparación de medicamentos y métodos de preparación del mismo. En realizaciones específicas, la invención proporciona compuestos quinolinona piperazinil- sustituidos y composiciones farmacéuticas asociadas, y el uso del mismo para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (CNS) y trastornos del tracto gastrointestinal.

A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en esta solicitud, incluyendo la especificación y reivindicaciones, poseen las definiciones dadas a continuación. Debe notarse que, tal como se usa en la especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares de “un”, “una,” y “el” “la” incluyen referentes de plural a menos que el contexto claramente lo dicte de otra manera.

“Agonista” se refiere a un compuesto que potencia la actividad de otro compuesto o sitio de receptor.

“Alquilo” indica la porción de hidrocarburo saturado monovalente lineal o ramificado, que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, con uno a doce átomos de carbono. “Alquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono (es decir, "C1-C6 alquilo"). Ejemplos de grupos alquilo incluye, pero no exclusivamente, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, así como aquéllos que están específicamente ilustrados por los ejem

plos.

“Alquileno” indica un radical hidrocarburo lineal saturado divalente de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo ramificado saturado divalente de tres a seis átomos de carbono, p.ej., metileno, etileno, 2,2dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, así como aquéllos que están específicamente ilustrados por los ejemplos.

"Alquenileno" indica un radical hidrocarburo lineal no saturado divalente de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo ramificado saturado divalente de tres a seis átomos de carbono, p.ej.,...

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la formula fórmula I:

**(Ver fórmula)**

(R1)m

**(Ver fórmula)**

Y O

**(Ver fórmula)**

XAr N R4

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: Ar es arilo; X es -CH2- o C=O; Y es O ó NRa, donde Ra es hidrógeno o alquilo; k es 1 ó 2; m es de 0 a 3; cada R1 es independientemente halo, alquilo, haloalqui

lo, heteroalquilo, alcoxi, ciano, –S(O)q–Rb, –C(=O)–NRcRd, – SO2–NRcRd, –N(Re)–C(=O)–Rf, o –C(=O)-Rf, donde q es de 0 a 2, Rb, Rc, Rd y Re son cada uno independendientemente hidrógeno

o alquilo, y Rf es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi;

R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que van unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de cuatro a seis miembros;

**(Ver fórmula)**

R4 es un grupo de fórmula;

Z es un enlace, –(C=O)-, o -SO2-;

n es de 0 a 4;

p es 0 ó 1;

R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y

R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, –(C=NRg)-NRhRi, o –(CH2)2-NRhRi donde Rg, Rh y Ri son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o R7 y R8 junto con el nitrógeno al que van unidos pueden formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros, que opcionalmente incluye un heteroátomo adicional seleccionado del grupo O, N y S, o uno de R5 y R6, junto con uno de R7 y R8, junto con los átomos a los que van unidos, pueden formar un anillo de cuatro a seis miembros.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde k es 1.

3. El compuesto de la reivindicación 2, donde X es -CH2-.

4. El compuesto de la reivindicación 3, donde R2 y R3 are hidrógeno.

5. El compuesto de la reivindicación 3, donde Y es O.

6. El compuesto de la reivindicación 5, donde Ar es arilo.

7. El compuesto de la reivindicación 6, donde Ar es opcionalmente fenilo sustituido.

8. El compuesto de la reivindicación 5, donde Z es

–C(=O)–.

9. El compuesto de la reivindicación 8, donde n es 0 y p es 0.

10. El compuesto de la reivindicación 9, donde R7 es hidrógeno y R8 es –(C=NRd)-NReRf.

11. El compuesto de la reivindicación 9, donde R7 es hidrógeno y R8 es –(CH2)2-NRgRh.

12. El compuesto de la reivindicación 8, donde n es 0 y p es 1.

13. El compuesto de la reivindicación 12, donde R5 y R6 son hidrógeno.

14. El compuesto de la reivindicación 13, donde R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.

15. El compuesto de la reivindicación 12, donde uno de R5 y R6, y uno de R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cuatro a seis miembros.

16. El compuesto de la reivindicación 8, donde n es 1 y p es 1.

17. El compuesto de la reivindicación 16, donde R5 y R6 son hidrógeno.

18. El compuesto de la reivindicación 17, donde R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.

19. El compuesto de la reivindicación 18, donde uno de R5 y R6 y de R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cuatro a seis miembros.

20. El compuesto de la reivindicación 19, donde uno de R5 y R6, y de R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo imidazolinilo.

21. El compuesto de la reivindicación 5, donde Z es un enlace.

22. El compuesto de la reivindicación 21, donde n es 0, y p es 1.

23. El compuesto de la reivindicación 22, donde uno de R5 y R6, y de R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cuatro a seis miembros.

24. El compuesto de la reivindicación 21, donde n es 1 y p es 1.

25. El compuesto de la reivindicación 24, donde R5 y R6 son hidrógeno.

26. El compuesto de la reivindicación 25, donde R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.

27. El compuesto de la reivindicación 24, donde uno de R5 y R6, y de R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a seis miembros.

28. El compuesto de la reivindicación 27, donde uno de R5 y R6, y de R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo imidazolinilo.

29. El compuesto de la reivindicación 21, donde n es 2 y p es 1.

30. El compuesto de la reivindicación 29, donde R5 y R6 son hidrógeno.

31. El compuesto de la reivindicación 25, donde R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.

32. El compuesto de la reivindicación 21, donde n es 3 y p es 1.

33. El compuesto de la reivindicación 32, donde R5 y R6 son hidrógeno.

34. El compuesto de la reivindicación 33, donde R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.

35. El compuesto de la reivindicación 1, donde R4 es: aminoalquilo; alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; imidazolinilalquilo; imidazolilalquilo; piperidinilo; pirrolidinilo; acetidinilo; piridinilo; piperidinilalquilo; pirrolidinilalquilo; acetidinilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alquilaminoalquilcarbonilo; dialquilaminoalquilcarbonilo; imidazolinilalquilcarbonilo; imidazolilalquilcarbonilo; aminoalquilaminocarbonilo; guanidinilcarbonilo; piperidinilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; acetidinilcarbonilo; piridinilcarbonilo; piperidinilalquilcarbonilo; pirrolidinilalquilcarbonilo; o acetidinilalquilcarbonilo.

36. El compuesto de la reivindicación 35, donde R4 es: aminoalquilo; alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; imidazolinilalquilo; imidazolilalquilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piridinilo; acetidinilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alquilaminoalquilcarbonilo; dialquilaminoalquilcarbonilo; imidazolinilalquilcarbonilo; aminoalquilaminocarbonilo; guanidinilcarbonilo; piperidinilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; o acetidinilcarbonilo.

37. El compuesto de la reivindicación 36, donde R4 es: 2-dimetilaminoetilo; 3-dimetilaminopropilo; 4-dimetilaminobutilo; 2-aminoetilo; 3-metilaminopropilo; imidazolin2-ilmetilo; piperidin-4-ilo; 2-imidazol-1-il-etilo; azetidin-3-ilmetilo; pirrolidin-3-ilo; piridin-4-ilo; imidazo

lin-2-ilmetilcarbonilo; guanidinilcarbonilo; 2-aminoetilaminocarbonilo; 2-dimetilaminoetilcarbonilo; 2-metilaminoetilcarbonilo; metilaminometilcarbonilo; dimetilaminometilcarbonilo; 2-aminoetilaminocarbonilo; azetidin-3il-carbonilo; pirrolidin-3-il-carbonilo; piperidin-3-ilcarbonilo; o piperidin-4-il-carbonilo.

38. El compuesto de la reivindicación 1, donde R4 es:

**(Ver fórmula)**

NH O

**(Ver fórmula)**

;

**(Ver fórmula)**

;

N NH

HN NH2; N

;

NH2 R8

**(Ver fórmula)**

R8 R7; NH

;

**(Ver fórmula)**

39. El compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto es de la fórmula IIa o IIb:

**(Ver fórmula)**

O O (R1)m

**(Ver fórmula)**

(R1)m R2

**(Ver fórmula)**

R2OS OAr R3

R3 Ar

NN R4 OR4

IIa; IIb; y m, R1, R2, R3 y R4 son tal como se mencionan en la reivindicación 1.

40. El compuesto de la reivindicación 39, donde R4 es: aminoalquilo; alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; imidazolinilalquilo; imidazolilalquilo; piperidinilo; pirrolidinilo; acetidinilo; piridinilo; piperidinilalquilo; pirrolidinilalquilo; azetidinilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alquilaminoalquilcarbonilo; dialquilaminoalquilcarbonilo; imidazolinilalquilcarbonilo; imidazolilalquilcarbonilo; aminoalquilaminocarbonilo; guanidinilcarbonilo; piperidinilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; acetidinilcarbonilo; piridinilcarbonilo; piperidinilalquilcarbonilo; pirrolidinilalquilcarbonilo; o acetidinilalquilcarbonilo.

41. El compuesto de la reivindicación 40, donde R4 es: aminoalquilo; alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; imidazolinilalquilo; imidazolilalquilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piridinilo; azetidinilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alquilaminoalquilcarbonilo; dialquilaminoalquilcarbonilo; imidazolinilalquilcarbonilo; aminoalquilaminocarbonilo; guanidinilcarbonilo; piperidinilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; o acetidinilcarbonilo.

42. El compuesto de la reivindicación 41, donde R4 es: 2-dimetilaminoetilo; 3-dimetilaminopropilo; 4-dimetilaminobutilo; 2-aminoetilo; 3-metilaminopropilo; imidazolin2-ilmetilo; piperidin-4-ilo; 2-imidazol-1-il-etilo; azetidin-3-ilmetilo; pirrolidin-3-ilo; piridin-4-ilo; imidazo

lin-2-ilmetilcarbonilo; guanidinilcarbonilo; 2-amino

etilaminocarbonilo; 2-dimetilaminoetilcarbonilo; 2-metilaminoetilcarbonilo; metilaminometilcarbonilo; dimetilaminometilcarbonilo; 2-aminoetilaminocarbonilo; acetidin-3-ilcarbonilo; pirrolidin-3-il-carbonilo; piperidin-3-il-carbonilo; o piperidin-4-il-carbonilo.

43. El compuesto de la reivindicación 39, donde R4 es:

**(Ver fórmula)**

R8 R7

imagen8; ;

;

**(Ver fórmula)**

; N

**(Ver fórmula)**

;

**(Ver fórmula)**

R8 R7

**(Ver fórmula)**

NH O

**(Ver fórmula)**

;

**(Ver fórmula)**

;

N NH

HN NH2; N

;

NH2 R8

**(Ver fórmula)**

or NH

R8 R7;

;

44. El compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto es de fórmula IIIa o IIIb:

imagen9O

O (R9)(R9

nO R5 R6

R7 R

imagen10

IIIa; IIIb;

donde:

r es de 0 a 4;

cada R9 es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, ciano, –S(O)s–Rj, –C(=O)–NRkRm, – SO2–NRkRm, –N(Rn)–C(=O)–Rp, o –C(=O)-Rp, donde s va de 0 a 2, Rj, Rk, Rm y Rn son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y Rp es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; y

n, p, R5, R6, R7 y R8 son tal y como se ha descrito en la reivindicación 1.

45. El compuesto de la reivindicación 44, donde r es 0 ó 1 y R9 es halo, alquilo, alcoxi o haloalquilo.

46. El compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto es de la fórmula IVa o IVb:

(R9(R9)

**(Ver fórmula)**

R8R7 R2R1

IVa; IVb;

donde:

r va de 0 a 4;

imagen11imagen12

n, p, R5, R6, R7 y R8 son tal y como se ha descrito en la reivindicación 1.

47. El compuesto de la reivindicación 46, donde r es 0 ó 1 y R9 es halo, alquilo, alcoxi o haloalquilo.

48. El compuesto de la reivindicación 44, donde dicho compuesto es de la fórmula Va o Vb:

O (R9)(R9)

O O

Ov Ov

NH NH uu

Va; Vb; donde: u y v son independientemente 1 ó 2; and r y R9 tal y como se ha descrito en la reivindicación

45.

49. El compuesto de la reivindicación 48, donde r es 0 ó 1 y R9 es halo, alquilo, alcoxi o haloalquilo.

50. El compuesto de la reivindicación 46, donde dicho compuesto es de fórmula VIa o VIb: imagen13imagen13imagen14

VIa; VIb; y

n, r, R7, R8 y R9 son como se han descrito en la reivindicación 47.

51. El compuesto de la reivindicación 50, donde r es 0 ó 1 y R9 es halo, alquilo, alcoxi o haloalquilo.

52. El compuesto de la reivindicación 46, donde dicho compuesto es de la fórmula VIIa o VIIb:

imagen15O (R9)O (R9)imagen16

v v

VIIa; VIIb; donde: u y v son cada uno independientemente 1 ó 2; y r y R9 son como se ha descrito en la reivindicación 47.

53. El compuesto de la reivindicación 52, donde r es 0 ó 1 y R9 es halo, alquilo, alcoxi o haloalquilo.

54. El compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto es seleccionado del grupo compuesto por: 7-Bencenosulfonil-4-(2-dimetilamino-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 7-Bencenosulfonil-4-(3-dimetilamino-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

4-(2-Amino-etil)-7-bencenosulfonil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

7-Bencenosulfonil-4-(4-dimetilamino-butil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 7-Bencenosulfonil-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 6-Bencenosulfonil-4-(2-dimetilamino-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 6-Bencenosulfonil-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 2-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-etilamina; 1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-etanona; 6-Bencenosulfonil-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; N-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4carbonil)-guanidina; 6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-(2amino-etil)-carboxamida; 6-Bencenosulfonil-4-piperidin-4-il-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina; 1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-3-dimetilamino-propan-1-ona; 1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-3-metilamino-propan-1-ona; 1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-metilamino-etanona;

[3-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-propil]-metil-amina;

1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-dimetilamino-etanona; 7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-(2amino-etil)-carboxamida; 1-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-etanona; N-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4carbonil)-guanidina; 7-Bencenosulfonil-4-piperidin-4-il-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina; 2-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-etilamina; 1-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-metilamino-etanona; 1-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-3-metilamino-propan-1-ona; [3-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-propil]-metil-amina; 7-Bencenosulfonil-4-(2-imidazol-1-il-etil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; Azetidin-3-il-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-metanona; 4-Azetidin-3-ilmetil-7-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina; (7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)pirrolidin-3-il-metanona; (7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)

piperidin-3-il-metanona;

(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)piperidin-4-il-metanona; 7-Bencenosulfonil-4-pirrolidin-3-il-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina; 7-Bencenosulfonil-2,2-dimetil-4-piridin-4-il-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; y 7-Bencenosulfonil-2,2-dimetil-4-piperidin-4-il-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina.

55. El compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto es seleccionado del grupo compuesto por: 2-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-etilamina; 6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4 (2amino-etil)-carboxamida; 6-Bencenosulfonil-4-piperidin-4-il-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina; 1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-3-dimetilamino-propan-1-ona; 1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-3-metilamino-propan-1-ona; 1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-metilamino-etanona; [3-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-propil]-metil-amina; 1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-dimetilamino-etanona;

7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4 (2amino-etil)-carboxamida;

7-Bencenosulfonil-4-piperidin-4-il-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina; 2-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-etilamina; 5 1-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-metilamino-etanona; 1-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-3-metilamino-propan-1-ona; [3-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-410 il)-propil]-metil-amina; 7-Bencenosulfonil-4-(2-imidazol-1-il-etil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; Azetidin-3-il-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-metanona; 15 4-Azetidin-3-ilmetil-7-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina; (7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)pirrolidin-3-il-metanona; (7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)20 piperidin-3-il-metanona; (7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)piperidin-4-il-metanona; y 7-Bencenosulfonil-4-pirrolidin-3-il-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina.

25 56. Un método para preparar un compuesto de fórmula g; imagen17(R1)R2

n R8

donde k, m, n, p, Ar, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se ha descrito en la reivindicación 1, dicho método incluye: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula d

(R1

O S O )Om ( )k R2 R3 Ar

**(Ver fórmula)**

N H d,

con un agente alquilante de fórmula e

e, para proporcionar un compuesto de fórmula f

imagen18

imagen19O (R1)

m R2

R3O

Ar N

f; y

hacer reaccionar el compuesto de fórmula f con una amina HNR7R8, donde R7 y R8 son tal y como se describe en la reivindicación 1, para proporcionar dicho compuesto de fórmula g.

57. El método de la reivindicación 56, comprendiendo también la reducción del compuesto g para proporcionar un

compuesto de fórmula h:

imagen20(R1)m

**(Ver fórmula)**

R7 h.

58. Una composición farmacéutica que comprenda una cantidad efectiva del compuesto de la reclamación 1 en adición con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

59. El uso de un compuesto de fórmula I, de acuerdo

5 con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar un estado de enfermedad del sistema nervioso central en un sujeto.

60. El uso de lo expuesto en la reivindicación 59, donde el estado de enfermedad es seleccionado entre

10 psicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, trastorno de déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, trastornos alimentarios, y enfermedad de Huntington.

15 61. El uso de un compuesto de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno del tracto intestinal en un sujeto.

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DERIVADOS Y USOS DE LA BENZOXAZINA Y LA QUINOXALINA.

Un compuesto de la formula fórmula I: **Fórmula** I; O O S (R 1 ) m Y Ar N R 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

Fragmento de la descripción:

Reivindicaciones:

IIIa; IIIb;

IVa; IVb;

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Un compuesto de la formula fórmula I: Fórmula I; O O S (R 1 ) m Y Ar N R 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,