DERIVADOS DE TIAZOLES UTILES COMO AGENTES ANTIINFLAMATORIOS.

Un compuesto cíclico de 5 miembros de fórmula:

Derivados de tiazoles útiles como agentes antiinflamatorios.

La presente invención se refiere a un compuesto cíclico de 5 miembros novedoso o una de sus sales, y a su uso clínico. Más concretamente, la presente invención se refiere a un compuesto cíclico de 5 miembros novedoso o una de sus sales, que se une in vivo a un sitio de unión específico de L-treo-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-[3-(4-fluorofenil)propil]serino-pirrolidinamida, e inhibe la infiltración por leucocitos tales como eosinófilos o linfocitos, por lo que resulta útil en el tratamiento de diferentes inflamaciones, y a una de sus composiciones farmacéuticas.

Se ha empleado un método para inducir una respuesta asmática inmediata (RAI) mediante inhalación de un alergeno en un paciente con asma atópica como modelo experimental para la fatiga respiratoria en el asma bronquial. Es decir, cuando un paciente con asma atópica inhala un alergeno, el paciente tiene una respuesta asmática (bronco-constricción) después de aproximadamente 20 minutos, y 2 horas adicionales después de eso, el síntoma vuelve al estado original. Luego, manteniendo en observación al paciente que tenía la respuesta asmática inmediata, se ha confirmado que aproximadamente la mitad de los pacientes que tienen respuesta asmática inmediata mostraron de nuevo una broncoconstricción de 6 a 10 horas después de eso, y se denominó respuesta asmática tardía (RAT) (véase, Booji-Noord, H, et al., J. Allergy Clin. Immunol., 48, 344-354, 1971). En la respuesta asmática tardía, la obstrucción bronquial se prolonga durante un largo período, y está acompañada de sobre-expansión pulmonar, pero esta respuesta es fuertemente suprimida por los corticosteroides. A partir de este hecho, se ha advertido que el asma bronquial anterior inducida por un alergeno es un modelo clínico importante para la fatiga respiratoria dependiente de esteroides de asma bronquial grave. La respuesta asmática inmediata ha sido considerada como alergia de tipo I inducida como resultado de una activación de los mastocitos por anticuerpos IgE, mientras que la respuesta asmática tardía ha sido considerada como una respuesta alérgica inducida por linfocitos T y eosinófilos (inflamación eosinofílica). Se ha aclarado que estas respuestas asmáticas inmediatas y respuestas asmáticas tardías son inducidas también en la rinitis alérgica o las dermatitis atópicas (véase., OKUDAIRA Hirokazu, medicina 34, págs. 200-203 (1997)). Además, se ha informado de eosinofilia broncoalveolar durante las reacciones asmáticas tardías inducidas por alergeno en un paciente con asma bronquial (véase, De Monchy, J.G., et al., Am. Rev. Respir. Dis., 131, 373-376 (1985)). Del incremento de eosinófilos en la sangre periférica y el esputo de muchos pacientes con asma bronquial, la infiltración masiva de eosinófilos en el tejido pulmonar de un paciente fallecido por asma, y el depósito de proteína básica principal (PBP) en la pared bronquial y el tapón mucoso de los pacientes, que es una proteína tóxica para los tejidos derivada de los eosinófilos, se ha considerado que cierto producto derivado de eosinófilos juega un papel importante en la lesión epitelial bronquial que acompaña a la respuesta asmática tardía (véase, Filley, W.V., et al., Lancet. 2 (8288), 11-6 (1982)).

En la actualidad, el concepto de desarrollo de asma bronquial se ha considerado como una enfermedad inflamatoria crónica desde un simple espasmo bronquial reversible, y de acuerdo con este cambio de concepto, también se debería haber cambiado el método para su tratamiento. El Instituto Nacional de la Salud/Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y la Sangre de los Estados Unidos (NIH/NHLBI) y la OMS anunciaron una Iniciativa Global para el Asma (GINA) para controlar y prevenir el asma en 1995, y ha constituido una pauta internacional para el tratamiento de un paciente con asma bronquial. Como se ha mencionado antes, hasta hace comparativamente poco, el asma bronquial se ha considerado una alergia de tipo 1 en la que participan anticuerpos IgE, y se ha desarrollado un medicamento para su tratamiento basándose en el papel de los mastocitos en el mecanismo de su patogenia. No obstante, en el momento actual, como se muestra en la opinión del NIH/NHLBI, el asma bronquial se sitúa como una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, y se considera que el asma bronquial es "una infección bronquial crónica infiltrativa eosinofílica desescamativa del epitelio" como inflamación de las vías respiratorias inducida por células inflamatorias que son principalmente eosinófilos/linfocitos T (véase, Miwa MISAWA, Folia Pharmacologica Japonica, 111, 193-194 (1998)). En la GINA anteriormente mencionada, se han empleado principalmente métodos convencionales en Europa y los Estados Unidos para el tratamiento del asma, y se utilizan corticosteroides inhalados como primera elección. De acuerdo con esta línea directriz, se establece una línea directriz para el tratamiento del asma que tiene corticosteroides inhalados como medicación básica en Japón (véase, bajo la dirección de Sohei MAKINO, Japanese Society of Allergology, Guide Line for Treatment of Allergic Diseases, págs. 3-65, Life Science Medica (1995)).

Se considera que los corticosteroides son el único remedio para el asma bronquial grave y la dermatitis atópica, pero exhiben sus potentes efectos así como efectos secundarios tales como hipertensión, diabetes mellitus, obesidad, supresión inmunitaria, cataratas, trastornos mentales, atrofia cutánea, etc. Se han desarrollado corticosteroides inhalados con el fin de reducir tales efectos secundarios generalizados de los esteroides, pero es difícil probar que los corticosteroides administrados mediante inhalación no circulan por todo el organismo, y se teme que no se puedan erradicar los efectos secundarios inherentes de los corticosteroides. Recientemente, se ha informado de efectos secundarios de corticosteroides inhalados en Europa y los Estados Unidos, y la FDA de los Estados Unidos instruye para adjuntar una advertencia sobre el riesgo de los efectos secundarios de los corticosteroides inhalantes para el tratamiento del asma bronquial y los corticosteroides inhalantes nasales para el tratamiento de la rinitis alérgica (Konig, P., Allergol. Int., 49, 1-6 (2000)).

Como se ha mencionado antes, la infiltración por eosinófilos en la lesión juega un importante papel en el comienzo y la exacerbación de la respuesta tardía no sólo del asma bronquial sino también de la dermatitis alérgica o la rinitis. No obstante, suprimiendo la infiltración y la activación de los eosinófilos, únicamente los corticosteroides son remedios específicos para el tratamiento de las enfermedades alérgicas, por ejemplo, asma bronquial, y en el campo clínico, se ha deseado desarrollar un agente anti-inflamatorio, que pueda ocupar el lugar de los corticosteroides, y tenga menos efectos secundarios y que también se pueda administrar oralmente. Por ejemplo, como prueba para desarrollar un agente para suprimir la inflamación eosinofílica, se han estudiado un anticuerpo neutralizador de interleucina 5 (anticuerpo de neutralización anti-IL-5), que induce la proliferación-diferenciación de las células precursoras eosinofílicas, la prolongación de la supervivencia de los eosinófilos maduros (véase, Garlisi, C.G., Pulm. Pharmacol. Ther., 12, 81-85 (1999)), un inhibidor de bajo peso molecular del Antígeno Muy Tardío de tipo 4 (VLA-4), que es un factor adherente que es específico de eosinófilos (véase, Haworth, D., et al., Br. J. Pharmacol., 126, 1751-1760 (1999)), un antagonista de bajo peso molecular contra CCR3, un receptor de eotaxina, que es una quimiocina que es específica de los eosinófilos e induce la migración de los eosinófilos (véase, Wells, T. N. C., et al., Inflammation Res., 48, 353-62, (1999)), pero no pueden ocupar todavía el lugar de los corticosteroides.

Por otra parte, se sabe que la L-treo-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-[3-(4-fluorofenil)propil]serino-pirrolidinamida exhibe un efecto inhibidor de la migración de eosinófilos (véanse, Sugasawa, T. y Morooka, S., Recent Advances in Cellular and Molecular Biology, 3, 223-227, Peeters Press, Leuven, Bélgica (1992), Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 272, 21244-21252 (1997), documento WO 98/26065). El sitio de unión específico in vivo de esta L-treo-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-[3-(4-nuorofenil)propil]serinopirrolidinamida es una proteína de membrana de tipo receptor y referida como proteína SMBS (SMBP) (véase, Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 267, 21244-21252 (1997), documento WO 98/26065).

Por lo tanto, si la migración de eosinófilos se puede inhibir mediante la...

1. Un compuesto cíclico de 5 miembros de fórmula:

siempre que cuando Y³ sea un enlace directo, R¹⁹ no es metilo,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.

2. El compuesto cíclico de 5 miembros de acuerdo con la reivindicación 1, donde el Anillo A es un anillo de benceno, (i) Y³ es un enlace directo y R¹⁹ es alquilamino C1-C4, o (ii) Y³ es carbonilo y R¹⁹ es alquilo C1-C4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.

3. El compuesto cíclico de 5 miembros de acuerdo con la reivindicación 1, donde el Anillo A es un anillo de benceno, Y³ es un enlace directo y R¹⁹ es alquilamino C1-C4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.

4. El compuesto cíclico de 5 miembros de acuerdo con la reivindicación 1, donde R¹⁷ es morfolino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.

5. El compuesto cíclico de 5 miembros de acuerdo con la reivindicación 1, donde el Anillo A es un anillo de benceno, Y³ es un enlace directo, R¹⁹ es alquilamino C1-C4 y R¹⁷ es morfolino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.

6. El compuesto cíclico de 5 miembros de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R¹⁸ es un átomo de flúor, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.

7. Un medicamento, que comprende el compuesto cíclico de 5 miembros mostrado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.

8. Un inhibidor de la infiltración de leucocitos, que comprende el compuesto cíclico de 5 miembros mostrado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.

9. Un agente para el tratamiento de la inflamación, que comprende el compuesto cíclico de 5 miembros mostrado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.

10. Un agente para el tratamiento de la inflamación autoinmunitaria o la inflamación alérgica, que comprende el compuesto cíclico de 5 miembros mostrado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.