DERIVADOS DE TERFENILO PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.

Un compuesto que tiene la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que X es un enlace o un grupo -CR5R6,

en el que R5 y R6 son seleccionados, independientemente el uno del otro, del grupo que consta de H; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9 y terc-C4H9; alquenilo seleccionado de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; donde, en todos los grupos alquilo y alquenilo nombrados, uno o más átomos de H están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I y CF3; o R5 y R6 son parte de un anillo, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 3 a 6 átomos de C, y que puede contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S o O, y cuyos heteroátomos pueden ser idénticos o diferentes si más de un heteroátomo está presente; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N (R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8); S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a); SR7, N (R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8, OC(O)N(R7R8); C(O)R7, alquilo-C1-C4 sustituido y no sustituido y alcoxi-C1-C4 sustituido y no sustituido, y donde los sustituyentes de ambos grupos alquilo-C1-C4 y alcoxi- C1-C4 se seleccionan de F, Cl, Br, I, CF3; R7, R8, R8a se seleccionan independientemente del grupo constituido por H; alquilo-C1-C4, heterociclilo; y cicloalquilo C3-7, donde el alquilo-C1-C4; el heterociclilo y el cicloalquilo C3-7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I y CF3; Y es un grupo carboxi -C(O)OH o un grupo tetrazol sustituido o no sustituido; y/o una sal o éster del mismo

Derivados de terfenilo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula general (I) con las definiciones de X, R₁-R₄ dadas a continuación y/o una sal o éster de los mismos.

Además, la invención se refiere al uso de dichos compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y a su uso para la modulación de la actividad de ?-secretasa.

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo marcado por pérdida de memoria, de la cognición y de la estabilidad conductual. La EA afecta a un 6-10% de la población de más de 65 años de edad y hasta un 50% de más de 85 años de edad. Es la causa principal de demencia y la tercera causa principal de muerte después de la enfermedad cardiovascular y del cáncer. Actualmente no existe ningún tratamiento efectivo para la EA. El costo neto total relacionado con la EA en los EE.UU. supera los USD100 mil millones anualmente.

La EA no tiene una etiología simple; sin embargo, se le ha asociado a ciertos factores de riesgo, que incluyen (1) la edad, (2) la historia familiar y (3) el traumatismo de cráneo; otros factores incluyen las toxinas ambientales y un bajo nivel de educación. Las lesiones neuropatológicas específicas en las cortezas límbica y cerebral incluyen ovillos neurofibrilares intracelulares que constan de la proteína tau hiperfosforilada y la deposición extracelular de agregados fibrilares de los péptidos beta amiloides (placas amiloides). El componente principal de las placas amiloides son los péptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o Aß) de diversas longitudes. Se cree que una variante de los mismos, que es el péptido Aß1-42 (Abeta-42), es el agente causal principal de la formación de amiloide. Otra variante es el péptido Aß1-40 (Abeta-40). El beta amiloide es el producto proteolítico de una proteína precursora, la proteína precursora de beta amiloide (beta-APP o APP).

Las formas dominantes autosómicas familiares de aparición precoz de la EA se relacionaron con mutaciones de sentido erróneo en la proteína precursora de ß-amiloide (ß-APP o APP) y en las proteínas presenilinas 1 y 2. En algunos pacientes, se correlacionaron las formas de aparición tardía de la EA con un alelo específico del gen de la apolipoproteína E (ApoE) y más recientemente, el hallazgo de una mutación en la alfa-2-macroglobulina, que se puede relacionar con al menos un 30% de la población de EA. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de la EA exhiben hallazgos patológicos similares. El análisis genético proporcionó los mejores indicios para una aproximación terapéutica lógica a la EA. Todas las mutaciones encontradas hasta la fecha afectan a la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidogénicos conocidos como péptidos-Abeta (Aß), específicamente Aß42, y otorgaron un fuerte respaldo a la "hipótesis de la cascada amiloide" de la EA (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120, 545). La probable relación entre la generación de péptido Aß y la patología de la EA enfatiza la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de producción de Aß y garantiza con fuerza una aproximación terapéutica en la modulación de los niveles de Aß.

La liberación de los péptidos Aß está modulada por al menos dos actividades proteolíticas a las que se denomina ß- y ?-secretasa, que escinden en el extremo N (enlace Met-Asp) y en el extremo C (residuos 37-42) del péptido Aß, respectivamente. En la vía secretora, existen indicios de que la ß-secretasa escinde en primer lugar, dando lugar a la secreción de s-APPß (sß) y a la retención de un fragmento carboxi terminal unido a membrana de 11 kDa (CTF). Se cree que este último da lugar a los péptidos Aß después de la escisión por la ?-secretasa. La cantidad de la isoforma más larga, Aß42, aumenta selectivamente en pacientes que portan ciertas mutaciones en una proteína particular (presenilina), y estas mutaciones se correlacionaron con la enfermedad de Alzheimer familiar de aparición precoz. Por lo tanto, muchos investigadores creen que la Aß42 es el principal culpable de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

El documento WO 2006/008558 desvela derivados del ácido 2-([1,1';2',1'']terfenil-4'-il)carboxílico útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El documento WO 00/69823 desvela un derivado de terfenil pirrol útil como comodualdor de los canales iónicos y también para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El documento WO 01/81312 desvela derivados del ácido 3-(terfenil-2-il)propiónico útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Actualmente se ha evidenciado que la actividad de ?-secretasa no se puede atribuir a una sola proteína particular, sino que se asocia ciertamente a un conjunto de proteínas diferentes.

La actividad de la gamma-secretasa reside en un complejo multiprotéico que contiene al menos cuatro componentes: el heterodímero de presenilina (PS), nicastrina, aph-1 y pen-2. El heterodímero PS consta de los fragmentos PS amino- y carboxiterminales generados por endoproteólisis de la proteína precursora. Los dos aspartatos del sitio catalítico están en la interfase de este heterodímero. Se sugirió recientemente que la nicastrina sirve como receptor del sustrato de la gamma-secretasa. Se desconocen las funciones de los otros miembros de la gamma-secretasa, pero todos ellos son necesarios para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181).

Por lo tanto, aunque el mecanismo molecular de la segunda etapa de escisión permaneció esquivo hasta el presente, el complejo ?-secretasa se convirtió en uno de los objetivos principales en la búsqueda de los compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Se han propuesto varias estrategias para abordar la gamma-secretasa en la enfermedad de Alzheimer, que van desde el abordaje directo del sitio catalítico hasta el desarrollo de inhibidores y moduladores específicos de sustrato de la actividad de la gamma-secretasa (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volumen 1, 1-6). En consecuencia, se describieron una variedad de compuestos que tienen a las secretasas como blancos (Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease: patents 2000 - 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420).

Ciertamente, este descubrimiento ha sido respaldado recientemente por estudios bioquímicos en los que se mostró un efecto de ciertos FAINE sobre la ?-secretasa (Weggen et al. (2001) Nature 414, 6860, 212, y los documentos WO 01/78721 y US 2002/0128319; Morihara et al.(2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Las limitaciones potenciales para el uso de los FAINE para prevenir o tratar la EA son su actividad inhibitoria de enzimas Cox, lo cual puede conducir a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en el SNC (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720).

Por lo tanto, existe la necesidad creciente de nuevos compuestos que modulen la actividad de ?-secretasa, abriendo de este modo nuevas vías para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

El objeto de la presente invención es proporcionar tales compuestos.

Se consigue el objeto mediante un compuesto que tiene la fórmula general (I)

X es un enlace o un grupo -CR₅R₆, en el que R₅ y R₆ se seleccionan independientemente el uno del otro del grupo constituido por H; alquilo seleccionado del grupo CH₃, C₂H₅, i-C₃H₇, n-C₃H₇, i-C₄H₉, n-C₄H₉, sec-C₄H₉ y terc-C₄H₉; alquenilo seleccionado de C₂H₃, i-C₃H₅, n-C₃H₅, n-C₄H₇, i-C₄H₇ y sec-C₄H₇; en el que en todos los grupos alquilo y alquenilo nombrados uno o más átomos de H están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I y CF₃; o R₅ y R₆ son parte de un anillo, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 3 a 6 átomos de C, y que pueden contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S u O, y cuyos heteroátomos pueden ser idénticos o diferentes...

1. Un compuesto que tiene la fórmula general (I)

en la que

X es un enlace o un grupo -CR₅R₆, en el que R₅ y R₆ son seleccionados, independientemente el uno del otro, del grupo que consta de H; alquilo seleccionado del grupo CH₃, C₂H₅, i-C₃H₇, n-C₃H₇, i-C₄H₉, n-C₄H₉, sec-C₄H₉ y terc-C₄H₉; alquenilo seleccionado de C₂H₃, i-C₃H₅, n-C₃H₅, n-C₄H₇, i-C₄H₇, sec-C₄H₇; donde, en todos los grupos alquilo y alquenilo nombrados, uno o más átomos de H están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I y CF₃; o R₅ y R₆ son parte de un anillo, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 3 a 6 átomos de C, y que puede contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S o O, y cuyos heteroátomos pueden ser idénticos o diferentes si más de un heteroátomo está presente;

R₁, R₂, R₃ y R₄ se seleccionan independientemente del grupo constituido por H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N(R₇R₈); S(O)₂R₇; SO₂N(R₇R₈); S(O)N(R₇R₈); N(R₇)S(O)₂R₈; N(R₈)S(O)R₈; S(O)₂R₇; N(R₇)S(O)₂N(R₈R_8a); SR₇, N(R₇R₈); N(R₇)C(O)R₈; N(R₇)C(O)N(R₈R_8a); N(R₇)C(O)OR₈, OC(O)N(R₇R₈); C(O)R₇, alquilo-C₁-C₄ sustituido y no sustituido y alcoxi-C₁-C₄ sustituido y no sustituido, y donde los sustituyentes de ambos grupos alquilo-C₁-C₄ y alcoxi-C₁-C₄ se seleccionan de F, Cl, Br, I, CF₃;

R₇, R₈, R_8a se seleccionan independientemente del grupo constituido por H; alquilo-C₁-C₄, heterociclilo; y cicloalquilo C_3-7, donde el alquilo-C₁-C₄; el heterociclilo y el cicloalquilo C_3-7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I y CF₃;

Y es un grupo carboxi -C(O)OH o un grupo tetrazol sustituido o no sustituido;

y/o una sal o éster del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X; Y; R₁ y R₂; y R₃, R₄, tienen independientemente el uno del otro los siguientes significados:

X es un grupo -CR₅R₆, donde R₅ y R₆ se seleccionan independientemente el uno del otro del grupo constituido por H; alquilo seleccionado del grupo CH₃, C₂H₅, i-C₃H₇, n-C₃H₇, i-C₄H₉, n-C₄H₉, sec-C₄H₉, y terc-C₄H₉, donde, en todos los grupos alquilo nombrados, uno o más átomos de H están opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br y I; y/o

R₁, R₂, R₃ y R₄ se seleccionan independientemente del grupo constituido por H; OH; alquilo-C₁-C₄, alcoxi-C₁-C₄, sustituidos de modo parcial o total con F, Cl, Br, I; y/o Y es un grupo carboxi

y/o una sal o éster del mismo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que X; Y; R₁ y R₂; y R₃, R₄, R₅ y R₆ tienen independientemente el uno del otro los siguientes significados:

X es un grupo -CR₅R₆ donde R₅ y R₆ son H; o R₅ es H y R₆ es CH₃, C₂H₅, C₃H₇ o C₄H₉ o sus isómeros; o R₅ y R₆ son CH₃, o R₅ y R₆ forman conjuntamente junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo de ciclopropilo; y/o

R₁, R₂, R₃ y R₄ se seleccionan independientemente del grupo constituido por H; OH; alquilo-C₁-C₄ o alcoxi-C₁-C₄, sustituido parcial o totalmente con F, Cl, Br, I; y/o

Y es un grupo carboxi

y/o una sal o éster del mismo.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X; R₁ y R₂; y R₃, R₄, R₅ y R₆ tienen independientemente el uno del otro los siguientes significados:

X es un grupo -CR₅R₆, con R₅ y R₆ son H; o R₅ es H y R₆ es CH₃, C₂H₅, C₃H₇ o C₄H₉ o sus isómeros;

Y es un grupo carboxi;

R₁, R₂, R₃ y R₄ se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, OH, CH₃, OCH₃, CF₃, F y Cl;

y/o una sal o éster del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por

(I) ácido 4''-cloro-4-trifluormetil-[1,1';3,1'']terfenil-5'-il)-acético

(II) ácido (4''-trifluormetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético

(III) ácido (3-cloro-4''-trifluormetil[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético

(IV) ácido (4-hidroxi-4''-trifluormetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético

(V) ácido (4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético

(VI) ácido [1,1';3',1'']terfenil-5'-il-acético

(VII) ácido (4,4''-bis-trifluormetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético

(VIII) ácido (4,4''-difluor-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético

(IX) ácido (3,3''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético

(X) ácido (3,3''-bis-trifluormetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético

(XI) ácido (4,4''-dimetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético

(XII) ácido (4,4''-dimetoxi-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético

(XIII) ácido 2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico

(XIV) ácido (R)-2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico

(XV) ácido (S)-2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico

(XVI) ácido 4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-carboxílico

(XVII) 5-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-1H-tetrazol

y/o una sal o éster del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como medicamento.

7. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la modulación de la ?-secretasa.

8. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada a un elevado nivel de producción de Aß42.

9. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 mezclado con un vehículo inerte.

11. Un procedimiento de la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende las siguientes etapas:

- tratar un compuesto dihalurofluorbenceno, preferentemente dibromofluorbenceno, con un alcohol bencílico en presencia de un hidruro de metal alcalino;

- tratar el producto con un derivado de éster malónico adecuado en presencia de un hidruro de metal alcalino y de un haluro metálico;

- tratamiento en un disolvente ácido;

- acoplar a un derivado de ácido borónico;

- eliminar el grupo protector éter bencílico;

- convertir el hidroxicompuesto resultante en un triflato y acoplar a un ácido borónico;

- alquilar opcionalmente el compuesto de trifenilo resultante;

- convertir el éster en el ácido.

12. Un procedimiento de la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende las siguientes etapas:

- convertir un derivado de ácido dihidroxifenilacético en un bis-triflato;

- acoplar el bis-triflato a un ácido borónico;

- alquilar opcionalmente el compuesto de trifenilo resultante;

- convertir el éster en el ácido.

13. Un procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende las siguientes etapas:

- convertir un dihidroxibenzonitrilo en un bis-triflato;

- acoplar el bis-triflato a un ácido borónico;

- hidrólisis del nitrilo; o

- convertir el nitrilo en tetrazol.

14. Procedimiento de la preparación de un medicamento que comprende las siguientes etapas:

a)        preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; y

b)        formular un medicamento que contiene dicho compuesto.