Un derivado de sulfanilida de Fórmula I:

Derivados de sulfanilida farmacéuticamente activos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de sulfanilida, en particular para usar como medicamentos, así como a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos derivados de sulfanilida. Dichos derivados de sulfanilida son útiles en el tratamiento y/o prevención del trabajo de parto prematuro, parto prematuro, dismenorrea, secreción inapropiada de vasopresina, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, cirrosis hepática, síndrome nefrótico e hipertensión ocular. Preferiblemente, los derivados de sulfanilida muestran una actividad moduladora, notablemente antagonista del receptor de oxitocina y/o vasopresina. Más preferiblemente, dichos compuestos son útiles en el tratamiento y/o prevención de estados patológicos mediados por oxitocina y/o vasopresina, incluyendo trabajo de parto prematuro, parto prematuro, secreción inapropiada de vasopresina, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, hipertensión y dismenorrea.

Antecedentes de la invención

La arginina vasopresina (AVP) y la oxitocina (OT) son nonapéptidos cíclicos cuyas acciones están mediadas por la activación de receptores específicos acoplados a la proteína G actualmente clasificados en receptores de AVP V₁-vascular (V₁R), V₂-renal (V₂R) y V₃-pituitario (V₃R), así como receptores de OT (OT-R).

La oxitocina (OT) es una hormona peptídica que provoca la contracción del útero de los mamíferos durante el parto. El correspondiente receptor de oxitocina pertenece a la familia de receptores acoplados a la proteína G y es similar a los receptores de vasopresina V₁ y V₂. Los receptores de OT aumentan drásticamente durante el curso del embarazo. La concentración de receptores OT se ha demostrado que se correlaciona con la actividad uterina espontánea (M. Maggi et al. J. Clin. Endocrinol Metabol; 70; 1142, 1990). El trabajo de parto prematuro, sin embargo, y el parto prematuro, son indeseables ya que representan una causa principal de morbilidad y mortalidad perinatal. Por consiguiente, el manejo del trabajo de parto prematuro representa un problema significativo en el campo de la obstetricia.

La vasopresina es una hormona nonapeptídica cíclica que exhibe una serie de efectos fisiológicos que incluyen reabsorción de agua, vasoconstricción, proliferación celular y secreción de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH). En un organismo sano, la vasopresina cumple una función importante en la homeostasis de la osmolaridad de los líquidos y el estado de volumen. Sin embargo, en varias enfermedades o afecciones tales como el síndrome de secreción inapropiada de vasopresina, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, dismenorrea e hipertensión ocular, se supone que la vasopresina desempeña un papel importante (Thibonnier et al. Adv. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2001; 41: 175-202; Thibonnier et al. Adv. Exp. Med. Biolog.; 1998; 449: 251-203).

En años recientes, se ha acumulado fuerte evidencia que indica que la hormona oxitocina cumple una función importante en el inicio del trabajo de parto en los mamíferos, en particular en los seres humanos. Por lo tanto, se supone que la oxitocina ejerce dicho efecto en un modo directo así como indirecto, contrayendo el miometrio uterino y potenciando la síntesis y liberación de prostaglandinas del endometrio/decidua uterina. Estas prostaglandinas pueden desempeñar, además, un papel en el proceso de dilatación cervical. Esta "regulación por aumento" de los receptores de oxitocina y aumento de la sensibilidad uterina parecen deberse a efectos tróficos de elevación de los niveles plasmáticos de estrógenos hacia el término. Al regular por disminución la oxitocina, se espera que tanto los efectos directos (de contracción) como indirectos (aumento de la síntesis de prostaglandinas) de la oxitocina en el útero podrían bloquearse. Un modulador de oxitocina, por ej., un bloqueador o los antagonistas, podrían probablemente ser más eficaces en el tratamiento del trabajo de parto prematuro que los regímenes actuales. Más aún, dado que la oxitocina a término sólo tiene un efecto sobre el útero, dicho modulador de oxitocina sólo tendría pocos efectos colaterales o ninguno.

Otra afección relacionada con la oxitocina es la dismenorrea, que se caracteriza por el dolor cíclico asociado con la menstruación durante los ciclos ovulatorios. Dicho dolor se considera el resultado de contracciones uterinas e isquemia, probablemente mediadas por el efecto de las prostaglandinas producidas en el endometrio secretor. Al bloquear tanto los efectos directos como indirectos de la oxitocina en el útero, se considera que un antagonista de oxitocina es más eficaz para el tratamiento de la dismenorrea que los regímenes actuales.

Algunos agentes que contrarrestan la acción de la oxitocina se usan actualmente en los estudios clínicos. Dichos agentes tocolíticos (es decir, agentes relajantes del útero) incluyen agonistas beta-2-adrenérgicos, sulfato de magnesio y etanol. El agonista beta-2-adrenérgico principal es la Ritodrina, que causa una cantidad de efectos colaterales metabólicos o cardiovasculares, incluyendo taquicardia, aumento de la secreción de rinina, hiperglucemia e hipoglucemia reactiva en los bebés. Otros agonistas beta-2-adrenérgicos, incluyendo terbutalina y albuterol, tienen efectos colaterales similares a los de la ritodrina. El sulfato de magnesio a concentraciones plasmáticas por encima del intervalo terapéutico de 4 a 8 mg/dl puede provocar inhibición de la conducción cardíaca y transmisión neuromuscular, depresión respiratoria y paro cardíaco, determinando de este modo que este agente no sea apto cuando la función renal está deteriorada. El etanol es tan efectivo como la ritodrina en la prevención del trabajo de parto prematuro, pero no produce una correspondiente reducción en la incidencia de la insuficiencia respiratoria como lo hace la administración de ritodrina.

La principal desventaja del uso de los antagonistas peptídicos, incluyendo también el atosigan, es el problema de la baja biodisponibilidad oral como resultado de la degradación intestinal. Por consiguiente, deben administrarse por vía parenteral.

Se espera que el desarrollo de ligandos no peptídicos para los receptores de las hormonas peptídicas supere este problema. Antagonistas selectivos de la oxitocina de molécula pequeña han sido informados por Merck. Además de los hexapéptidos cíclicos, Merck sugirió indanilpiperidinas y tolil-piperazinas como antagonistas de OT de administración oral (Evans et al. J. Med. Chem., 35, 3919 (1992). En los documentos WO 96/22775 y US-5.756.497 Merck informó sobre benzoxazinilpiperidinas o benzoxazinonas como antagonistas del receptor de OT.

Se ha informado que sulfonamidas específicas antagonizan la oxitocina en el receptor de oxitocina. Las patentes EP-A-0469984 y EP-A-G526348 de Elf Sanofi informan sobre N-sulfonil indolinas que actúan como antagonistas de los receptores de la vasopresina y la oxitocina.

Uno de los objetivos de la presente invención es proporcionar sustancias que regulen por disminución -hasta el punto de antagonizar- la función de OT y/o V1a en estados patológicos en animales, con preferencia mamíferos, especialmente en seres humanos. Es otro objetivo de la presente invención proveer un método de antagonizar las funciones de los receptores de OT y/o V1a en estados patológicos de los mamíferos. También es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos químicos de molécula pequeña para la modulación, preferiblemente la regulación por disminución o incluso la antagonización del receptor de oxitocina. Más aún, es un objetivo de la presente invención proporcionar métodos para preparar dichos compuestos químicos de molécula pequeña. Además, es otro objetivo de la presente invención proporcionar una nueva categoría de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento del trabajo de parto prematuro y la dismenorrea, y/o enfermedades mediadas por el receptor de oxitocina. Finalmente es un objetivo de la presente invención proporcionar un método de tratamiento o prevención de trastornos mediados por el receptor de oxitocina, como el trabajo de parto prematuro, secreción inapropiada de vasopresina, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión arterial, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, dismenorrea e hipertensión...

1. Un derivado de sulfanilida de Fórmula I:

sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racémicas, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

R¹ y R² son grupos "arilo" o "heteroarilo", que pueden estar condensados con 1-2 grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo adicionales;

R³ se selecciona del grupo que consiste en H, "alquilo C₁-C₆", "alquil C₁-C₆-arilo", "alquil C₁-C₆-heteroarilo", "alquenilo C₂-C₆", "alquinilo C₂-C₆";

R⁴ y R⁵ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo "C₁-C₆", "alquenilo C₂-C₆", "alquinilo C₂-C₆", "cicloalquilo" saturado o insaturado de 3-8 miembros que puede contener 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, "arilo", "heteroarilo", "alquil C₁-C₆-arilo", "alquil C₁-C₆-heteroarilo",

o R⁴ y R⁵ pueden formar junto con el átomo de N al que están unidos un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3-8 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, S y O y que está condensado opcional mente con un arilo, heteroarilo o un anillo cicloalquilo saturado o insaturado de 3-8 miembros;

o R⁴ puede ser H o alquilo C₁-C₆, y R⁵ puede ser -N=CR⁶R⁷, en el que:

R⁶ es un anillo "arilo" o "heteroarilo" que porta desde 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en H, "alquilo C₁-C₆", "alquil C₁-C₆-arilo", "alquil C₁-C₆-heteroarilo", "alquenilo C₂-C₆" "alquinilo C₂-C₆", grupos amino primarios, secundarios o terciarios, "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, "alcoxi C₁-C₆", tioalcoxi, 2-alcoxietoxi, 2-(2-alcoxietoxi)etoxi, 2-hidroxietoxi, 2-(2-hidroxietoxi)etoxi, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(2-(dimetilamino)-etoxi)etoxi, 2-carboxietoxi, 2-(2-carboxietoxi)etoxi, carboximetoxi, 2-sulfoxietoxi, 2-(2-sulfoxietoxi)etoxi, 2-[(2-metoxietil)sulfanil]etoxi, 2-[(2-hidroxietil)sulfanil]-etoxi, 2-[(2-carboxietil)sulfanil]etoxi, 2-[(2-carboximetil)-sulfanil]etoxi, 2-[(2-sulfoxietil)sulfanil]etoxi;

R⁷ se selecciona del grupo que consiste en H, "alquilo C₁-C₆", "alquil C₁-C₆-arilo", "alquil C₁-C₆-heteroarilo", "alquenilo C₂-C₆", "alquinilo C₂-C₆", "acilo", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo, ciano, sulfonilo;

o R⁶ y R⁷ pueden formar junto con el átomo de C al que están unidos un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3-8 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, S y O y que está condensado opcionalmente con un arilo, heteroarilo o anillo cicloalquilo saturado o insaturado de 3-8 miembros;

en los que los grupos seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, acilamino, sulfonilo y sulfoxi están sustituidos en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C₁-C₆, alquil C₁-C₆-arilo, alquil C₁-C₆-heteroarilo, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, grupos amino primarios, secundarios o terciarios o restos amonio cuaternarios, acilo, aciloxi, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo,

para usar en el tratamiento del trabajo de parto prematuro, parto prematuro, dismenorrea, secreción inapropiada de vasopresina, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, cirrosis hepática, síndrome nefrótico e hipertensión ocular.

2. El derivado de sulfanilida de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ y/o R² están sustituidos con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en "alquilo C₁-C₆", "alquil C₁-C₆-arilo", "alquil C₁-C₆-heteroarilo", "alquenilo C₂-C₆" "alquinilo C₂-C₆", grupos amino primarios, secundarios o terciarios, o restos amonio cuaternarios, "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, 2-alcoxietoxi, 2-(2-alcoxietoxi)etoxi, 2-hidroxietoxi, 2-(2-hidroxietoxi)etoxi, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(2-(dimetilamino)etoxi)etoxi, 2-carboxietoxi, 2-(2-carboxietoxi)etoxi, carboximetoxi, 2-sulfoxietoxi, 2-(2-sulfoxietoxi)etoxi, 2-[(2-metoxietil)sulfanil]etoxi, 2-[(2-hidroxietil)sulfanil]-etoxi, 2-[(2-carboxietil)sulfanil]etoxi, 2-[(2-carboximetil)-sulfanil]etoxi, 2-[(2-sulfoxietil)sulfanil]etoxi.

3. El derivado de sulfanilida de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R¹ y R² son anillos arilo y heteroarilo en los que cualquiera o ambos anillos están sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógenos, ciano, alquilo C₁-C₆, aminas primarias, secundarias o grupos alcoxi C₁-C₆.

4. El derivado de sulfanilida de acuerdo con la reivindicación 3, en el que los grupos alcoxi C₁-C₆ se seleccionan del grupo que consiste en grupos metoxi, etoxi y grupos etoxi sustituidos tales como, por ejemplo, 2-alcoxietoxi, 2-(2-alcoxietoxi)etoxi, 2-hidroxietoxi, 2-(2-hidroxietoxi)etoxi, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(2-(dimetilamino)-etoxi)etoxi, 2-carboxietoxi, 2-(2-carboxietoxi)etoxi, carboximetoxi, 2-sulfoxietoxi, 2-(2-sulfoxietoxi)etoxi, 2-[(2-metoxietil)sulfanil]etoxi, 2-[(2-hidroxietil)sulfanil]etoxi, 2-[(2-carboxietil)sulfanil]etoxi, 2-[(2-carboximetil)sulfanil]etoxi, 2-[(2-sulfoxietil)sulfanil]etoxi.

5. El derivado de sulfanilida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en el que R¹ y R² son fenilo no sustituido o sustituido.

6. El derivado de sulfanilida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en el que R⁴ y R⁵ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, carboximetilo, (aminocarbonil)metilo, 2-carboxietilo, 2-aminocarboniletilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 3-guanidinopropilo, fenilmetilo, 2-feniletilo, hidroxi(fenil)metilo, (imidazol-4-il)metilo, (indol-3-il)metilo, (piridi-2-il)metilo, (pirid-3-il)metilo, (pirid-4-il)metilo, (tien-2-il)metilo, (tien-3-il)metilo.

7. El derivado de sulfanilida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en el que R³ y R⁴ son H, y R⁵ es un grupo N=CR⁶R⁷, de acuerdo con la Fórmula II:

sus formas tautoméricas, tales como, por ejemplo, la forma ceto-enólica del grupo carbonilo o las diferentes formas del grupo-N=CR⁶R⁷, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racémicas, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

R⁶ es un grupo "arilo" o "heteroarilo";

R⁷ se selecciona del grupo que consiste en H, "alquilo C₁-C₆" "alquil C₁-C₆-arilo", "alquil C₁-C₆-heteroarilo", " alquil C₁C₆-cicloalquilo", "alquenilo C₂-C₆", "alquinilo C₂-C₆", "acilo", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo, ciano, sulfonilo;

o R⁶ y R⁷ forman junto con el átomo de C al que están unidos un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3-8 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, S y O y que está condensado opcionalmente con un arilo, heteroarilo o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado;

R⁸ y R⁹ se seleccionan del grupo que consiste en "alquilo C₁-C₆", "alquil C₁-C₆-arilo", "alquil C₁-C₆-heteroarilo", "alquil C₁C₆-cicloalquilo", "alquenilo C₂-C₆", "alquinilo C₂-C₆", grupos amino primarios, secundarios o terciarios o restos amonio cuaternario, "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carbonilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi C₁-C₆, tioalcoxi;

o 2 sustituyentes de R⁸ y/o de R⁹ pueden sufrir cierre del anillo, n y n' se seleccionan independientemente de 1 hasta 5.

8. El derivado de sulfanilida de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R⁶ y R⁷ forman un anillo de oxindol.

9. Uso de un derivado de sulfanilida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del trabajo de parto prematuro, parto prematuro, dismenorrea, secreción inapropiada de vasopresina, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, cirrosis hepática, síndrome nefrótico e hipertensión ocular.

10. Derivados de sulfanilida de Fórmula (IIa):

en el que:

R³ es H o "alquilo C₁-C₆";

R⁶, R⁷ se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H, "alquilo C₁-C₆", "alquil C₁-C₆-arilo", "alquil C₁-C₆-heteroarilo", " alquil C₁C₆-cicloalquilo", "alquenilo C₂-C₆", "alquinilo C₂-C₆", "acilo", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo, ciano, sulfonilo;

o R⁶ y R⁷ forman junto con el átomo de C al que están unidos un anillo (cíclico o) heterocíclico saturado o insaturado de 3-8 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, S y O y que puede estar condensado con un arilo, heteroarilo o anillo cicloalquilo de 3-8 miembros;

R⁸ es H, halógeno o "alquilo C₁-C₆".

R⁹ se selecciona del grupo que consiste en -X-(alquil C₁-C₆)-Y, en el que X es un enlace, O, NR, -CONR; Y es un cicloalquilo de 3-8 miembros, un cicloalquilo de 3-8 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, arilo, heteroarilo, OR, NRR', -(C=O)-NRR', siendo R, R' independientemente H, "alquilo C₁-C₆", "alquil C₁-C₆-arilo", "alquil C₁-C₆-heteroarilo", " alquil C₁C₆-cicloalquilo", "alcoxi C₁-C₆" o R, R' forman junto con el átomo de N - al que están unidos - un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3-8 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, S y O y que puede estar condensado con un arilo, heteroarilo o anillo cicloalquilo de 3-8 miembros,

donde los grupos seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi y sulfonilo están sustituidos en forma opcional con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C₁-C₆, alquil C₁-C₆-arilo, alquil C₁-C₆-heteroarilo, alquenilo C₂-C₆; minalquinilo C₂-C₆; grupos amino primarios, secundarios o terciarios o restos amonio cuaternario; acilo, aciloxi; acilamino; aminocarbonilo; alcoxicarbonilo; arilo; heteroarilo; carboxilo; ciano; halógeno; hidroxilo; mercapto; nitro; sulfoxi; sulfonilo; alcoxi; tioalcoxi; y trihalometilo.

11. Derivados de sulfanilida de acuerdo con la reivindicación 10, en los que R³ es H, R⁶ es fenilo y R⁷ es H o alquilo C₁-C₆.

12. Derivados de sulfanilida de acuerdo con la reivindicación 10, en los que R⁶ y R⁷ forman juntos un anillo de tetrahidroisoquinolina o un anillo de oxindol.

13. Derivados de sulfanilida de Fórmula Ib:

en la que

R⁸ y R⁹ se seleccionan en forma independiente de H, halógeno, "alcoxi C₁-C₆" o "alquilo C₁-C₆".

R⁴ es hidrógeno o "alquilo C₁-C₆" y R⁵ es una acetamida, una amida propiónica, un resto de ácido propiónico, que está sustituido por "alquilo C₁C₆", "alquil C₁-C₆-arilo", "alquil C₁-C₆-heteroarilo", "alcoxi C₁-C₆"; o

R⁴ y R⁵ forman junto con el átomo de nitrógeno - al que están unidos - un anillo de pirrolidina, piperidina, tetrahidroisoquinolina, isoindol o indol que porta una acetamida, amida propiónica o resto de ácido propiónico, dicha acetamida, amida propiónica o resto de ácido propiónico pueden estar sustituidos por "alquilo C₁-C₆", "alquil C₁-C₆-arilo", "alquil C₁-C₆-heteroarilo", "alcoxi C₁-C₆",

donde los grupos seleccionados de alquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y alcoxi están sustituidos opcionalmente con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C₁-C₆, alquil C₁-C₆-arilo, alquil C₁-C₆-heteroarilo, alquenilo C₂-C₆; minalquinilo C₂-C₆; grupos amino primarios, secundarios o terciarios o restos amonio cuaternario; acilo, aciloxi; acilamino; aminocarbonilo; alcoxicarbonilo; arilo; heteroarilo; carboxilo; ciano; halógeno; hidroxilo; mercapto; nitro; sulfoxi; sulfonilo; alcoxi; tioalcoxi; y trihalometilo.

14. Un derivado de sulfanilida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, o las reivindicaciones 10 hasta 13, seleccionado del siguiente grupo:

4-etoxi-N-(2-{(2E)-2-[1-(2-hidroxifenil)etiliden]hidrazino}-2-oxoetil)-N-(4-metilfenil)bencensulfonamida

4-etoxi-N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}bencen- sulfonamida

4-etoxi-N-{2-oxo-2-[(2E)2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}-N-fenilbencensulfonamida

4-etoxi-N-[2-((2E)-2-{5-[hidroxi(oxido)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden}hidrazino)-2-oxoetil]-N-fenilbencensulfonamida

4-etoxi-N-{2-[(2E)-2-(5-yodo-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]-2-oxoetil}-N-fenilbencensulfonamida

4-etoxi-N-(hidrazino-2-oxoetil)-N-(4-metilfenil)bencensulfonamida

N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[(2E)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)-hidrazino]etil}-1-naftalensulfonamida

N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[(2E)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)-hidrazino]etil}-1-naftalensulfonamida

4-cloro-N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[(2E)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}-1-bencensulfonamida

4-metoxi-N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[(2E)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}-1-bencensulfonamida

4-metil-N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[(2E)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}-1-bencensulfonamida

4-ciano-N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[(2E)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}-1-bencensulfonamida

4-etoxi-N-{2-[(2Z)-2-(2-fluorobencilideno)hidrazino]-2-oxoetil}-N-(4-metilfenil)bencensulfonamida

ácido (3E)-3-[({[(4-etoxifenil)sulfonil]-4-metilanilino}acetil)hidrazono]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfónico

N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[(2E)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]-etil}[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida

N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[(2E)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)-hidrazino]etil}-4-fenoxibencensulfonamida

4-etoxi-N-{2-[(2Z)-2-(2-hidroxibenciliden)hidrazino]-2-oxoetil}-N-(4-metilfenil)-bencensulfonamida

N-(2-{(2Z)-2-[4-(dietilamino)-2-hidroxibenciliden]hidrazino}-2-oxoetil)-4-etoxi-N-(4-metilfenil)bencensulfonamida

4-etoxi-N-{2-[(2Z)-2-[(2-hidroxi-1-naftil)metilen]hidrazino}-2-oxoetil}-N-(4-metilfenil)bencensulfonamida

4-etoxi-N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)hidrazino]etil}bencen- sulfonamida

4'-metoxi-N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida

4-etoxi-N-{2-[(2Z)-2-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]-2-oxoetil}-N-(4-metilfenil)bencensulfonamida

N-(2-{(2E)-2-[1-(2,4-dihidroxifenil)etiliden]hidrazino}-2-oxoetil)-4-etoxi-N-(4-metilfenil)bencensulfonamida

3,4-dimetoxi-N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[(2E)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}bencensulfonamida

4-etoxi-N-(2-{(2Z)-2-[1-(2-hidroxi-1-naftil)etilen]hidrazino}-2-oxoetil)-N-(4-metilfenil)bencensulfonamida

4-etoxi-N-(2-{(2E)-2-[1-(2-hidroxi-1-naftil)etilen]hidrazino}-2-oxoetil)-N-(4-metilfenil)bencensulfonamida

4-terc-butil-N-(4-clorofenil)-N-{2-oxo-2-[(2E)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}bencen- sulfonamida

N-(4-clorofenil)-3,4-dimetoxi-N-{2-oxo-2-[(2E)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}bencen- sulfonamida

4-terc-butil-N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[(2E)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}bencen- sulfonamida

N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[(2E)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)-hidrazino]etil}-4-propilbencensulfonamida

4-butoxi-N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[(2E)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}bencen- sulfonamida

4-butoxi-N-(4-clorofenil)-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}bencen- sulfonamida

N-(4-clorofenil)-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)-hidrazino]etil}-4-propilbencensulfonamida

N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)-hidrazino]etil}-4-propilbencensulfonamida

N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)-hidrazino]etil}-4-propilbencenosulfonamida

N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)-hidrazino]etil}-2-tiofensulfonamida

N-(4-clorofenil)-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)-hidrazino]etil}-2-tiofenosulfonamida

N-(4-clorofenil)-N-{2-oxo-2-[(2E)-2-(2-hidroxibenciliden)hidrazino]-2-oxoetil}-3,4-dimetoxibencensulfonamida

N-(4-clorofenil)-4-etoxi-N-{2-[(2E)-2-(2-hidroxibenciliden)hidrazino]-2-oxoetil}-bencensulfonamida

N-(4-clorofenil)-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)-hidrazino]etil}-4-terc-pentilbencensulfonamida

N-(4-clorofenil)-4-etoxi-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}bencen- sulfonamida

N-(4-clorofenil)-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)-hidrazino]etil}bencensulfonamida

N-(4-clorofenil)-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)-hidrazino]etil}-4-propilbencensulfonamida

4-etoxi-N-{1-metil-2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)-hidrazino]etil}-N-(4-metilfenil)bencensulfonamida

4-etoxi-N-{1-(hidroximetil)-2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}-N-(4-metilfenil)bencensulfonamida

N-(4-clorofenil)-4-etoxi-N-{2-[(2E)-2-(1H-imidazol-2-ilmetilen)hidrazino]-2-oxoetil}bencensulfonamida

N-(4-clorofenil)-4-etoxi-N-{2-oxo-2-[(2E)-2-(2-piridinilmetilen)hidrazino]etil}-bencensulfonamida

4-fluoro-N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}bencen- sulfonamida

4-fluoro-N-{2-[(2E)-2-(2-hidroxibenciliden)hidrazino]-2-oxoetil}-N-(4-metilfenil)-bencensulfonamida

4-etoxi-N-{2-[(2E)-2-(2-[hidroxi(oxido)amino]benciliden}hidrazino)-2-oxoetil]-N-(4-metilfenil)bencensulfonamida

N-{2-[(2E)-2-(2-aminobenciliden)hidrazino]-2-oxoetil}-4-etoxi-N-(4-metilfenil)-bencensulfonamida

N-(2-{(E)-[2-(2-{[(4-etoxifenil)sulfonil]-4-metilanilino}acetil)hidrazono]metil}fenil)-acetamida

N-(4-clorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)etoxi]-N-{2-oxo-2-[2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}bencensulfonamida

N-(4-metilfenil)-4-[2-(4-morfolinil)etoxi]-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}bencensulfonamida

N-(4-clorofenil)-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}bencensulfonamida

4-[2-(dimetilamino)etoxi]-N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[2-(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}bencensulfonamida

4-[3-(dimetilamino)propoxi]-N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[2-(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}bencensulfonamida

N-(4-clorofenil)-4-[3-(dimetilamino)propoxi]-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}bencensulfonamida

N-(4-clorofenil)-4-etoxi-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[3,2-c]-piridin-3-iliden)hidrazino]etil}bencensulfonamida

N-(4-clorofenil)-4-{[2-(4-morfolinil)etil]amino}-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}bencensulfonamida

3-{4-[4-(metil{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]-etil}anilino)sulfonil]fenil}propanamida

N-(4-clorofenil)-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]-etil}-4-(2-tienillmetoxi)bencensulfonamida

N-(4-clorofenil)-4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}bencensulfonamida

N-(4-clorofenil)-4-(2-metoxietoxi)-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}bencensulfonamida

N-(4-clorofenil)-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)-hidrazino]etil}-4-[3-(3-piridinil)propoxi]bencensulfonamida

N-(4-clorofenil)-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]-etil}-4-[3-(2-piridinil)propoxi]bencensulfonamida

4-(2-metoxietoxi)-N-(4-metilfenil)-N-{2-oxo-2-[2-(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}bencensulfonamida

4-etoxi-N-{2-[(2E)-2-(1H-indol-3-ilmetilen)hidrazino]-2-oxoetil}-N-(4-metilfenil)-bencensulfonamida

4-etoxi-N-(2-{(2E)-2-[(2-metil-1H-indol-3-il)metilen)hidrazino}-2-oxoetil}-N-(4-metilfenil)bencensulfonamida

N-(4-clorofenil)-4-[3-(dimetilamino)propoxi]-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-iliden)hidrazino]etil}bencensulfonamida

ácido (3Z)-3-({[4-cloro({4-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}sulfonil)anilino]acetil}-hidrazono)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-7-carboxílico

(3Z)-3-({[4-cloro({4-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}sulfonil)anilino]acetil}hidrazono)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-7-carboxilato de metilo

4-etoxi-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil-N-(2-pirimidinil)bencensulfonamida

3-{4-[(4-cloro{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}-anilino)sulfonil]fenil}-N-[3-(dimetilamino)propil]propanamida

N-(4-clorofenil)-4-[3-(4-metil-1-piperazinil)-3-oxopropil]-N-{2-oxo-2-[(2Z)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)hidrazino]etil}bencensulfonamida

3-(benciloxi)-2-[({4-cloro[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]anilino}acetil)amino]-propanamida

3-(benciloxi)-2-[({4-cloro(fenilsulfonil)anilino]acetil}amino)propanamida

2-[({[(4-etoxifenil)sulfonil]-4-metilanilino}acetil)amino]-2-fenilacetamida

3-(3,4-diclorofenil)-2-[({[(4-fluorofenil)sulfonil]-4-metoxianilino}acetil)amino]-propanamida

2-[2-({[(4-etoxifenil)sulfonil]-4-metoxilanilino}acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinil]acetamida

2-({[(4-etoxifenil)sulfonil]-4-metoxilanilino}acetil)-1-isoindolincarboxamida

2-[2-({[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-4-metoxilanilino}acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinil]acetamida

N-({4-cloro[{4-etoxifenil)sulfonil]anilino}acetil)valina

2-[({[(4-etoxifenil)sulfonil]-4-fluoroanilino}acetilamino]-3-(1H-indol-3-il)propanamida

2-[({[(4-etoxifenil)sulfonil]-4-fluoroanilino}acetil)amino]-2-fenilacetamida

N-({[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-4-fluoroanilino}acetil)valina

1-({[(4-etoxifenil)sulfonil]-4-metilanilino}acetil)-5-fenil-2-pirrolidincarboxamida

2-[2-({[(4-etoxifenil)sulfonil]anilino}acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinil]-acetamida

2-[2-({[(4-etoxifenil)sulfonil]-4-metilanilino}acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinil]-acetamida

2-[({[(4-etoxifenil)sulfonil]-4-metoxilanilino}acetil)amino]-4-fenilbutanamida

2-[({[(4-etoxifenil)sulfonil]-4-metoxilanilino}acetil)1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolincarboxamida

2-[({[(4-etoxifenil)sulfonil]-4-metoxilanilino}acetil)amino]-3-(1H-indol-3-il)-propanamida

1-[({[(4-etoxifenil)sulfonil]-4-fluorolanilino}acetil)-5-fenil-2-pirrolidincarboxamida

3-(3,4-diclorofenil)-2-({[4-fluoro(fenilsulfonil)anilino]acetil}amino)propanamida.

15. Derivados de sulfanilida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, para usar como medicamento.

16. Uso de un derivado de sulfanilida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del trabajo de parto prematuro, parto prematuro, dismenorrea, secreción inapropiada de vasopresina, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, cirrosis hepática, síndrome nefrótico e hipertensión ocular.

17. Uso de un derivado de sulfanilida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del trabajo de parto prematuro, parto prematuro, dismenorrea.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 a 17, en el que dicho tratamiento y/o prevención se asocia con la modulación del receptor de oxitocina y/o vasopresina.

19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que dicha modulación consiste en el bloqueo del receptor de oxitocina y/o vasopresina o en la antagonización de la unión de la oxitocina y/o vasopresina a su receptor.

20. Un derivado de sulfanilida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 para usar en el tratamiento del trabajo de parto prematuro, parto prematuro, dismenorrea, secreción inapropiada de vasopresina, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, cirrosis hepática, síndrome nefrótico e hipertensión ocular.

21. Un derivado de sulfanilida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 para usar en el tratamiento del trabajo de parto prematuro, parto prematuro y la dismenorrea.

22. El derivado de sulfanilida de acuerdo con la reivindicación 20 o la reivindicación 21, en el que dicho tratamiento se asocia con la modulación del receptor de oxitocina y/o vasopresina.

23. El derivado de sulfanilida de acuerdo con la Reivindicación 22, en el que dicha modulación consiste en el bloqueo del receptor de oxitocina y/o vasopresina o en la antagonización de la unión de la oxitocina y/o vasopresina a su receptor.

24. Uso de un derivado de sulfanilida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 para la preparación de una composición farmacéutica.

25. Una composición farmacéutica que contiene por lo menos un derivado de sulfanilida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 y uno de sus vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

26. Proceso para la preparación de un derivado de sulfanilida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en el que se realiza una de las siguientes reacciones:

en el que n es un número entero de 1 hasta 3, R es H o alquilo C₁-C₆ y los sustituyentes R¹-R⁹ son como se los definió con anterioridad.

27. Proceso para la preparación de un derivado de sulfanilida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en el que se realiza una de las siguientes reacciones:

en el que n es un número entero de 1 hasta 3, R es H o alquilo C₁-C₆ y los sustituyentes R¹-R⁹ son como se los definió con anterioridad.