DERIVADOS SULFONILO DE AMINOACIDO FARMACEUTICAMENTE ACTIVOS.

Derivados sulfonilo de aminoácido según la fórmula I **(Ver fórmula)** con sus isómeros geométricos,

en una forma activa óptimamente como enantiómeros, diaesterómeros, así como en forma de racematos, así como las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, en los que Ar1 y Ar2 son, independientemente entre ellos, grupos arilo o heteroarilo que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes elegidos entre el grupo consistente en "alquilo C1-C6", "alquilo C1-C6 arilo", "alquilo C1-C6 heteroarilo", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", grupos amino primarios, secundarios o terciarios o restos de amonio cuaternario, "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi o trihalometilo, o dicha sustitución podría comprender también situaciones en las que los sustituyentes vecinos han experimentado cierre del anillo, formando entonces lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, acetales, tioacetales, aminales; X es O ó S; R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 no sustituido; R2 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 no sustituido; n es un número entero de 1 a 3; R3 y R4 se eligen independientemente entre ellos entre el grupo que consiste en restos de aminoácido natural, hidrógeno, alquilo C1-C6 no sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido, NH2, SH, tioalquilo C1-C6, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6 no sustituido, arilo, heteroarilo, alquilo cíclico de 4 a 8 miembros no sustituido, que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, aciloxi, sulfoxi, sulfonilo, tioalcoxi C1- C6, en donde al menos uno de los grupos R3 y/o R4 es un resto de aminoácido; R5 es H o alquilo C1-C6 no sustituido; R6 se elige entre el grupo que consiste en H, alquilamino C1-C6 arilo, alquilamino C1-C6 heteroarilo, alquilo cíclico C4-C8 saturado que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos y que está opcionalmente fusionado con un arilo o un heteroarilo; o R6 es un grupo arilo, heteroarilo o trihalometilo; en donde dichos grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, amino, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, arilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, aciloxi, sulfoxi, sulfonilo, tioalcoxi C1-C6; o R5 y R6 tomados juntos podrían formar un grupo alquilo o heteroalquilo cíclico saturado no sustituido de 4 a 8 miembros; alcoxi se refiere al grupo -O-R, en el que R incluye alquilo C1-C6 o arilo o heteroarilo o alquilo C1-C6 arilo o alquilo C1-C6 heteroarilo; tioalcoxi se refiere a grupos -S-R, en los que R incluye alquilo C1-C6 o arilo o heteroarilo o alquilo C1-C6 arilo o alquilo C1-C6 heteroarilo; y alcoxicarbonilo se refiere al grupo -C(O)OR, en el que R es alquilo C1-C6 o arilo o heteroarilo o alquilo C1-C6 arilo o alquilo C1-C6 heteroarilo; con la condición de que si Ar1 es un grupo 4-clorofenilo, mientras Ar2 es un grupo tienilo, X es O, n = 1, los restos R1, R2, R3, R5 y R6 son H, R4 no debe ser metilo o (4-hidroxifenil)etilo, y R2 no debe ser propilo, mientras que Rl, R3, R5 son H, R4 es metilo y R6 es 2-metilfenilo; con la condición también de que si Ar1 es un resto 4-clorofenilo o 2,4-bisclorofenilo, mientras que Ar2 es un grupo fenilo, X = O, n = 1, los restos R1, R2, R3 y R5 son todos ellos H y R6 es CH2-CO2CH3; R4 no debe elegirse entre el grupo consistente en H, CH3, CH2-C6H4-OH-4, CH2-CH-(CH3)2

Derivados sulfonilo de aminoácido farmacéuticamente activos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados sulfonilo de aminoácido, especialmente para su uso como compuestos activos farmacéuticamente, así como a formulaciones farmacéuticas que contienen tales derivados sulfonilo de aminoácido. En particular, la presente invención se refiere a derivados sulfonilo de dipéptidos que muestran una sustancial actividad moduladora, especialmente una actividad inhibidora de la función o rutas de la JNK (Jun-Kinasa: jun-cinasa) respectivamente, y que son por tanto particularmente útiles en el tratamiento y/o la prevención de trastornos del sistema autoinmunitario y neuronal. La presente invención está además relacionada con nuevos está además relacionada con nuevos derivados sulfonilo de aminoácido, así como con métodos para su preparación.

Fundamento de la invención

Apoptosis significa las complejas contorsiones o deformaciones de la membrana y de los orgánulos de una célula cuando experimenta el proceso de muerte celular programada. Durante dicho proceso, la célula activa un programa suicida intrínseco y se destruye a sí misma sistemáticamente. Puede observarse la siguiente serie de acontecimientos:

- La superficie de la célula comienza a formar ampolla y a expresar señales pro-fagocíticas. La célula apoptótica completa se fragmenta entonces en vesículas unidas a la membrana que son eliminadas de una forma rápida y esmerada por fagocitosis, de forma que los daños en el tejido circundante son mínimos.

- Después la célula se separa de sus células vecinas.

El núcleo pasa también por un patrón característico de cambios morfológicos a medida que comete el suicidio genético, la cromatina se condensa y se segmenta específicamente en fragmentos de DNA.

La muerte de la célula neuronal desempeña un importante papel para asegurar que el sistema nervioso se desarrolla normalmente. Parece que la muerte de neuronas en desarrollo depende del tamaño de la diana que inervan: es más probable que mueran las células con menos compañeros sinápticos que aquellas que han formado sinapsis múltiples. Esto puede reflejar un proceso, que equilibra el número relativo de neuronas pre- a postsinápticas en el sistema nervioso en desarrollo. Aunque la muerte de la célula neuronal se supuso que era apoptótica, tan sólo recientemente se ha demostrado de forma concluyente que las neuronas del cerebro de los roedores en desarrollo experimentan apoptosis, como se clasifica por la morfología y la fragmentación del DNA. Dado que la muerte de la célula durante el desarrollo no es claramente un proceso patológico, tiene sentido que las células realmente cesan de existir.

La muerte neuronal ocurre a través de un proceso apoptótico o bien de un proceso necrótico después de una lesión nerviosa traumática o durante enfermedades neurodegenerativas. Múltiples componentes se están manifestando como jugadores clave que tienen un papel en el impulso de la muerte celular neuronal programada. Entre los componentes que conducen a la apoptosis neuronal están miembros de la SAPK/JNK que es una subfamilia de las MAP cinasas (MAPKs).

Las MAPKs (Mitogen-Activated Protein Kinases: cinasas de proteína activadas por mitógeno) son cinasas de serina/treonina que son activadas por fosforilación dual en restos de treonina y tirosina. En las células de mamífero, hay al menos tres rutas separadas pero paralelas que transmiten información generada por estímulos extracelulares a las MAPKs. Dichas rutas consisten en cascadas de cinasa que conducen a la activación de las ERKs (Extracellular Regulated Kinases: cinasas reguladas extracelularmente), las JNKs (c-Jun N-terminal Kinases: cinasas c-Jun N-terminal), y las p38/CSBP cinasas. Aunque ambas rutas de la JNK y p38 están implicadas en la retransmisión de señales extramoleculares de tipo estrés, la ruta de la ERK es principalmente responsable de la transducción de señales mitogénicas/de diferenciación al núcleo de la célula.

Las cascadas de SAPK representen una subfamilia de la familia de cinasas de proteína activadoras de mitógeno, que son activadas por diferentes estímulos externos entre los que se incluye el daño del DNA después de irradiación con UV, TNF-a, IL-1ß, ceramida, estrés celular, y especies con oxígeno reactivas, y tienen distintas especificidades por el sustrato. La transducción de señal a través de MKK4/JNK de MKK3/p38 tiene por resultado la fosforilación de factores de transcripción inducibles, c-Jun y ATF2, que actúan después como homodímeros o bien como heterodímeros para iniciar la transcripción de efectores corriente abajo (down-stream).

La c-Jun es una proteína que forma homodímeros y heterodímeros (p. ej. con c-Fos) para producir el complejo transactivador AP - que se requiere para la activación de muchos genes (p. ej. metaloproteinasas de matriz) implicados en la respuesta inflamatoria. Las JNKs se descubrieron cuando se encontró que varios estímulos diferentes tales como la luz UV y el TNF-a estimulaban la fosforilación de c-Jun en restos de serina específicos en el término N de la proteína.

En una reciente publicación de Xie X et al. (Structure 1998, 6 (8); 983-991) se ha sugerido que se requiere la activación de las rutas de transducción de señal activadas por estrés para la apoptosis neuronal inducida por la retirada de NGF de células PC-12 de rata y células neuronales simpáticas de los ganglios cervicales superiores (Superior Cervical Ganglia: SCG). La inhibición de cinasas específicas, como son MAP cinasa cinasa 3 (MKK3) y MAP cinasa cinasa 4 (MKK4), o c-Jun (parte de la cascada de MKK-4) puede ser suficiente para bloquear la apoptosis (véase también Kumagae Y et al., en Brain Res Mol Brain Res, 1999, 67(1), 10-17 y Yang DD et al., en Nature, 1997, 389 (6653); 865-870). Al cabo de algunas horas de carencia de NGF en neuronas de los SCG, la c-Jun se queda altamente fosforilada y aumentan los niveles de proteína. De modo semejante en células PC-12 de la rata privadas de NGF, la JNK y la p38 experimentan una activación sostenida mientras que las ERKs son inhibidas. Consistente con esta JNK3, los ratones KO son resistentes a la apoptosis inducida por excitotoxicidad en el hipocampo y, lo que es más importante, muestran convulsiones semejantes a las epilépticas reducidas en gran medida en respuesta a la excitotoxicidad en comparación con animales normales (Nature 1997, 389, 865-870).

Más recientemente se ha publicado que la ruta de señalización de la JNK está implicada en la proliferación celular y podría jugar un papel importante en enfermedades autoinmunitarias (Immunity, 1998, 9, 575-585; Current Biology, 1999, 3, 116-125) que son mediadas por la activación y la proliferación de células T.

Las células T colaboradoras (T helper: Th) CD4+ vírgenes (precursoras) reconocen complejos específicos de péptidos de MHC sobre células presentadoras del antígeno (APC: Antigen Presenting C) mediante el complejo receptor de células T (TCR: T Cell Receptor). Además de la señal mediada por TCT, se proporciona una señal coestimuladora, al menos parcialmente, por la ligación de CD28 expresada en células T con proteínas B7 sobre APC. La combinación de estas dos señales induce la expresión clonal de células T.

Después de 4 ó 5 días de proliferación, el precursor de células T CD4+ se diferencian en células Th efectoras armadas que median las funciones del sistema inmunitario. Durante el proceso de diferenciación, tiene lugar la reprogramación sustancial de la expresión génica.

Dos subconjuntos de células Th efectoras han sido definidos sobre la base de sus distintos modelos de secreción de citocinas y sus efectos inmunomoduladores: las células Th1 producen IFN? y LT (TNF-ß), que se requieren para las reacciones inflamatorias mediadas por células; las células Th2 secregan IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, que median la activación y diferenciación de células B. Estas células desempeñan un papel primordial en la respuesta inmunitaria. La ruta de la MAP cinasa JNK es inducida en células efectoras Th1 pero no en Th2 al tener lugar la estimulación con antígeno. Además, la diferenciación de células T CD4+ precursoras en células efectoras Th1 pero no en Th2 está menoscabada en ratones deficientes en JNK-2. Por tanto, en los últimos años se ha llegado a la conclusión de que la ruta de cinasa JNK desempeña un papel importante en el equilibrio de la respuesta inmunitaria de Th1 y Th2 por medio de la JNK2.

Con el objetivo...

1. Derivados sulfonilo de aminoácido según la fórmula I

con sus isómeros geométricos, en una forma activa óptimamente como enantiómeros, diaesterómeros, así como en forma de racematos, así como las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, en los que

Ar¹ y Ar² son, independientemente entre ellos, grupos arilo o heteroarilo que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes elegidos entre el grupo consistente en "alquilo C₁-C₆", "alquilo C₁-C₆ arilo", "alquilo C₁-C₆ heteroarilo", "alquenilo C₂-C₆", "alquinilo C₂-C₆", grupos amino primarios, secundarios o terciarios o restos de amonio cuaternario, "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi o trihalometilo, o

dicha sustitución podría comprender también situaciones en las que los sustituyentes vecinos han experimentado cierre del anillo, formando entonces lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, acetales, tioacetales, aminales;

X es O ó S;

R¹ es hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₆ no sustituido;

R² es hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₆ no sustituido;

n es un número entero de 1 a 3;

R³ y R⁴ se eligen independientemente entre ellos entre el grupo que consiste en restos de aminoácido natural, hidrógeno, alquilo C₁-C₆ no sustituido, alcoxi C₁-C₆ no sustituido, NH₂, SH, tioalquilo C₁-C₆, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C₁-C₆ no sustituido, arilo, heteroarilo, alquilo cíclico de 4 a 8 miembros no sustituido, que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, aciloxi, sulfoxi, sulfonilo, tioalcoxi C₁-C₆, en donde al menos uno de los grupos R³ y/o R⁴ es un resto de aminoácido;

R⁵ es H o alquilo C₁-C₆ no sustituido;

R⁶ se elige entre el grupo que consiste en H, alquilamino C₁-C₆ arilo, alquilamino C₁-C₆ heteroarilo, alquilo cíclico C₄-C₈ saturado que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos y que está opcionalmente fusionado con un arilo o un heteroarilo; o R⁶ es un grupo arilo, heteroarilo o trihalometilo;

en donde dichos grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, amino, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C₁-C₆, arilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, aciloxi, sulfoxi, sulfonilo, tioalcoxi C₁-C₆; o

R⁵ y R⁶ tomados juntos podrían formar un grupo alquilo o heteroalquilo cíclico saturado no sustituido de 4 a 8 miembros;

alcoxi se refiere al grupo -O-R, en el que R incluye alquilo C₁-C₆ o arilo o heteroarilo o alquilo C₁-C₆ arilo o alquilo C₁-C₆ heteroarilo;

tioalcoxi se refiere a grupos -S-R, en los que R incluye alquilo C₁-C₆ o arilo o heteroarilo o alquilo C₁-C₆ arilo o alquilo C₁-C₆ heteroarilo; y

alcoxicarbonilo se refiere al grupo -C(O)OR, en el que R es alquilo C₁-C₆ o arilo o heteroarilo o alquilo C₁-C₆ arilo o alquilo C₁-C₆ heteroarilo;

con la condición de que si Ar¹ es un grupo 4-clorofenilo, mientras Ar² es un grupo tienilo, X es O, n = 1, los restos R¹, R², R³, R⁵ y R⁶ son H, R⁴ no debe ser metilo o (4-hidroxifenil)etilo, y R² no debe ser propilo, mientras que R^l, R³, R⁵ son H, R⁴ es metilo y R⁶ es 2-metilfenilo;

con la condición también de que si Ar¹ es un resto 4-clorofenilo o 2,4-bisclorofenilo, mientras que Ar² es un grupo fenilo, X = O, n = 1, los restos R¹, R², R³ y R⁵ son todos ellos H y R⁶ es CH₂-CO₂CH₃; R⁴ no debe elegirse entre el grupo consistente en H, CH₃, CH₂-C₆H₄-OH-4, CH₂-CH-(CH₃)₂.

2. Derivados sulfonilo de aminoácido según la fórmula I

con sus isómeros geométricos, en una forma activa óptimamente como enantiómeros, diaesterómeros, así como en forma de racematos, así como las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, en los que

Ar¹ y Ar² son, independientemente entre ellos, grupos arilo o heteroarilo que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes elegidos entre el grupo consistente en "alquilo C₁-C₆", "alquilo C₁-C₆ arilo", "alquilo C₁-C₆ heteroarilo", "alquenilo C₂-C₆", "alquinilo C₂-C₆", grupos amino primarios, secundarios o terciarios o restos de amonio cuaternario, "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo, o

dicha sustitución podría comprender también situaciones en las que los sustituyentes vecinos han experimentado cierre del anillo, formando entonces lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, acetales, tioacetales, aminales;

X es O ó S;

R¹ es hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₆ no sustituido;

R² es hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₆ no sustituido;

n es un número entero de 1 a 3;

R³ y R⁴ se eligen independientemente entre ellos entre el grupo que consiste en restos de aminoácido natural, hidrógeno, alquilo C₁-C₆ no sustituido, alcoxi C₁-C₆ no sustituido, NH₂, SH, tioalquilo, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C₁-C₆ no sustituido, arilo, heteroarilo, alquilo cíclico de 4 a 8 miembros no sustituido, que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, aciloxi, sulfoxi, sulfonilo, tioalcoxi C₁-C₆, siendo al menos uno de los grupos R³ y/o R⁴ un resto de aminoácido;

R⁵ es H o alquilo C₁-C₆ no sustituido;

R⁶ se elige entre el grupo que consiste en H, alquilamino C₁-C₆ arilo, alquilamino C₁-C₆ heteroarilo, alquilo cíclico C₄-C₈ saturado que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos y que está opcionalmente fusionado con un arilo o un heteroarilo; o R⁶ es un grupo arilo, heteroarilo o trihalometilo;

en donde dichos grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, amino, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C₁-C₆, arilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, aciloxi, sulfoxi, sulfonilo, tioalcoxi C₁-C₆; o

R⁵ y R⁶ tomados juntos podrían formar un grupo alquilo o heteroalquilo cíclico saturado no sustituido de 4 a 8 miembros;

alcoxi se refiere al grupo -O-R, en el que R incluye alquilo C₁-C₆ o arilo o heteroarilo o alquilo C₁-C₆ arilo o alquilo C₁-C₆ heteroarilo;

tioalcoxi se refiere a grupos -S-R, en los que R incluye alquilo C₁-C₆ o arilo o heteroarilo o alquilo C₁-C₆ arilo o alquilo C₁-C₆ heteroarilo; y

alcoxicarbonilo se refiere al grupo -C(O)OR, en el que R incluye alquilo C₁-C₆ o arilo o heteroarilo o alquilo C₁-C₆ arilo o alquilo C₁-C₆ heteroarilo, para ser usados como medicamento.

3. Un derivado sulfonilo de aminoácido según las reivindicaciones 1ª o 2ª, en el que n es 1.

4. Un derivado sulfonilo de aminoácido según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Ar¹ y Ar² se eligen independientemente entre el grupo consistente en fenilo, tienilo, furilo o piridilo, siendo dichos restos opcionalmente sustituidos por al menos un alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, amino, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C₁-C₆, arilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, aciloxi, sulfoxi, sulfonilo o tioalcoxi C₁-C₆.

5. Un derivado sulfonilo de aminoácido según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que al menos uno de los grupos R³ y/o R⁴ se elige entre el grupo consistente en los siguientes restos de aminoácidos naturales: alanilo, arginilo, asparaginilo, aspartilo, cisteinilo, glutaminilo, glutamilo, glicilo, histidilo, isoleucilo, leucilo, lisilo, metionilo, fenilalanilo, prolilo, serilo, treonilo, triptofanilo, tirosilo o valilo.

6. Un derivado sulfonilo de aminoácido según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Ar¹ es un grupo fenilo no sustituido o sustituido, X es O, R¹, R², R³ y R⁴ son hidrógeno, n es 1 y Ar² es tienilo.

7. Derivados sulfonilo de aminoácido según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que R⁶ es un grupo piridilo no sustituido o sustituido.

8. Derivados sulfonilo de aminoácido según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª, en los que R⁵ y R⁶ tomados juntos podrían formar un grupo piperidino.

9. Derivados sulfonilo de aminoácido según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª o 8ª, en los que Ar¹ es 4-clotofenilo.

10. Un derivado sulfonilo de aminoácido según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que se elige entre el grupo siguiente:

4-cloro-N-({5-[({2-[(2-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}etil)amino]-2-oxoetil}amino)sulfonil]tien- 2-il}metil)benzamida

4-cloro-N-[(5-{[(2-{[2-({5-nitropiridin-2-il}amino)etil]amino}-2-oxoetil)amino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida

4-cloro-N-({5-[({2-oxo-2-[(2-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}etil)amino]etil}amino)sulfonil]tien-2-il}me- til)benzamida

4-cloro-N-({5-[({2-oxo-2-[(2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}etil)amino]etil}amino)sulfonil]tien-2-il}me- til)benzamida

N-({5-[({2-[4-(1H-l,2,3-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)sulfonil]tien-2-il}metil)-4-clorobenza- mida

4-cloro-N-[(5-{[(2-oxo-2-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}etil)amino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida.

11. El uso de un derivado sulfonilo de aminoácido según cualquiera de las reivindicaciones 2ª a 10ª, para la preparación de una composición farmacéutica para modular las rutas de la JNK (Jun cinasa).

12. El uso según la reivindicación 11ª para el tratamiento o la prevención de trastornos asociados con la expresión o la actividad anómalas de la JNK.

13. El uso según las reivindicaciones 11ª o 12ª para el tratamiento o la prevención de trastornos asociados con la expresión o la actividad anómalas de la JNK2 y/o 3.

14. El uso de un derivado sulfonilo de aminoácido según cualquiera de las reivindicaciones 2ª a 10ª para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos neuronales.

15. El uso según la reivindicación 14ª, en el que el trastorno neuronal se elige entre el grupo consistente en epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedades retinianas, lesiones de la médula espinal y traumatismo craneal.

16. El uso de un derivado sulfonilo de aminoácido según cualquiera de las reivindicaciones 2ª a 10ª para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades autoinmuniarias.

17. El uso según la reivindicación 16ª, en el que la enfermedad autoinmunitaria se elige entre el grupo consistente en esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), artritis reumatoide, asma, choque septicémico y rechazo de trasplantes.

18. El uso de un derivado sulfonilo de aminoácido según cualquiera de las reivindicaciones 2ª a 10ª para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer.

19. El uso según la reivindicación 18ª, en el que el cáncer se elige entre el grupo consistente en cáncer de mama, cáncer colorrectal y cáncer de páncreas.

20. El uso de un derivado sulfonilo de aminoácido según cualquiera de las reivindicaciones 2ª a 10ª para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

21. El uso según la reivindicación 20ª, en el que las enfermedades cardiovasculares se eligen entre el grupo consistente en ictus apoplético, arteriosclerosis, infarto de miocardio, o lesión miocárdica de reperfusión.

22. Una composición farmacéutica que contiene al menos un derivado sulfonilo de aminoácido según cualquiera de las reivindicaciones 2ª a 10ª y un vehículo, diluyente o excipiente del mismo, aceptable farmacéuticamente.

23. Un procedimiento para la preparación de un derivado sulfonilo de aminoácido según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 10ª, que comprende o que consiste en las etapas de:

a) preparar un compuesto de sulfonilo V,

b) hacerlo reaccionar con el compuesto VIII de aminoácido protegido

llegando así a un compuesto

c) dicho compuesto IX es sometido a una desprotección y finalmente

d) un acoplamiento.

24. Un procedimiento para la preparación de los derivados sulfonilo de aminoácido según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 10ª, que comprende o que consiste en las etapas de:

a) preparar un compuesto de sulfonilo protegido VII,

b) hacerlo reaccionar con el compuesto VIII de aminoácido protegido

llegando así a un compuesto

e) seguido por una desprotección;

f) acoplamiento;

g) desprotección, y

h) acilación.