DERIVADOS DE PROLINAMIDA COMO MODULADORES DE LOS CANALES DE SODIO.

Un compuesto de fórmula (I), una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable **(Ver fórmula)**R1 y R2 son independientemente hidrógeno,

alquilo C1-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; o dichos R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros, no sustituido; q es 1 o 2; R3 y R4 son hidrógeno; o cuando q es 1, R3 y R4, junto con los átomos de interconexión, pueden formar un anillo de ciclopropano; o dichos R3 y R1, junto con los átomos de interconexión pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado; X es carbono o nitrógeno; n es 0, 1 o 2, en donde, cuando está presente, cada R5 se selecciona independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, haloalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; uno cualquiera de R6 o R7 es -O-R8, -OCHR9R8, -NCH2R8 o -(CH2)2R8 en donde el otro R6 o R7 es hidrógeno o R5; y en donde R8 es un anillo de fenilo o en donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, haloalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; y R9 es hidrógeno o alquilo C1-3

La presente invención se refiere derivados de º-aminocarboxiamida, sus sales y profármacos, y al uso de estos derivados, sus sales y profármacos para tratar enfermedades y trastornos mediados por la modulación de canales de sodio con apertura por voltaje dependientes del uso. Además, la invención se refiere a composiciones que contienen estos derivados, sus sales y profármacos, y a procesos para su preparación.

Los canales de sodio con apertura por voltaje son responsables de la fase inicial del potencial de acción, que es una onda de despolarización eléctrica que habitualmente se inicia en el soma de la neurona y se propaga a lo largo del axón del nervio hasta los terminales. En los terminales, el potencial de acción activa el influjo de calcio y la liberación de neurotransmisores. Fármacos como la lidocaína, que bloquean los canales de sodio con apertura por voltaje, se utilizan como anestésicos locales. Otros bloqueantes del canal de sodio, como la lamotrigina y la carbamazepina, se utilizan para tratar la epilepsia. En este último caso, la inhibición parcial de los canales de sodio con apertura por voltaje reduce la excitabilidad neuronal y reduce la propagación de ataques. En el caso de los anestésicos locales, el bloqueo regional de los canales de sodio en las neuronas sensoriales evita la conducción de los estímulos dolorosos. Una característica clave de estos fármacos es su mecanismo de acción dependiente del uso. Se cree que los fármacos estabilizan una configuración inactivada del canal, que se adopta rápidamente después de que el canal se abra. Este estado inactivado proporciona un periodo refractario antes de que el canal vuelva a su estado en reposo (cerrado), listo para ser reactivado. Como resultado, los bloqueantes del canal de sodio dependientes del uso retrasan la activación de las neuronas a alta frecuencia, por ejemplo, en respuesta a estímulos dolorosos, y ayudarán a evitar la activación repetitiva durante periodos de despolarización neuronal prolongada que pueden producirse, por ejemplo, durante un ataque. Los potenciales de acción que se activan a bajas frecuencias, por ejemplo, en el corazón, no se verán significativamente afectados por estos fármacos, aunque en cada caso el margen de seguridad es diferente, puesto que a concentraciones suficientemente altas, cada uno de estos fármacos es capaz de bloquear el estado en reposo o abierto de los canales.

La familia de canales de sodio con apertura por voltaje está formada por 10 subtipos, cuatro de los cuales son específicos del cerebro, NaV1.1, 1.2, 1.3 y 1.6. De los otros subtipos, NaV1.4 se encuentra sólo en el músculo esquelético, NaV1.5 es específico del músculo cardíaco, y NaV1.7, 1.8, y 1.9 se encuentran 35 predominantemente en neuronas sensoriales. El sitio de unión hipotético para los bloqueantes del canal de sodio dependiente del uso está altamente conservado entre

todos los subtipos. Como resultado, fármacos como la lidocaína, la lamotrigina y la carbamazepina no distinguen entre los subtipos. Sin embargo, puede lograrse una selectividad como resultado de las diferentes frecuencias en las cuales funcionan los canales normalmente.

5 Los fármacos que bloquean los canales de sodio con apertura por voltaje de una manera dependiente del uso también se emplean en el tratamiento del trastorno bipolar, para reducir los síntomas de la manía o depresión, o como estabilizadores del estado emocional para evitar la aparición de episodios de estado emocional. Las pruebas clínicas y preclínicas también sugieren que los bloqueantes del canal de sodio dependientes del uso pueden ayudar a reducir los síntomas de la esquizofrenia. Por ejemplo, se ha demostrado que la lamotrigina reduce los síntomas de la psicosis inducida por cetamina en voluntarios humanos sanos y, además, hay estudios con pacientes que sugieren que el fármaco puede aumentar la eficacia antipsicótica de algunos fármacos antipsicóticos atípicos; tales como la clozapina o la olanzapina. La hipótesis es que la eficacia en estos trastornos psiquiátricos puede ser el resultado, en parte, de una reducción de la liberación excesiva de glutamato. Se cree que la reducción en la liberación de glutamato es una consecuencia de la inhibición del canal de sodio dependiente del uso en áreas clave del cerebro, como la corteza frontal. Sin embargo, la interacción con canales de calcio con apertura por voltaje también puede

20 contribuir a la eficacia de estos fármacos. La solicitud de patente internacional publicada WO05/000309 (Ionix Pharmaceuticals Limited) describe el uso de compuestos de fórmula (I), en la que R1 es un sustituyente orgánico, X1 y X2 son enlaces directos o restos espaciadores, Ar es arilo o heteroarilo, e Y es un grupo aminoalquilo sustituido o un resto que contiene heteroarilo, heterociclilo o fenilo:

**(Ver fórmula)**

Estos compuestos son inhibidores de los canales de sodio específicos de las neuronas sensoriales, y se dice que son útiles en el tratamiento del dolor crónico y agudo, tinnitus, trastornos intestinales, disfunción de la vejiga y enfermedades

30 desmielinizantes. La solicitud de patente internacional publicada WO04/083189 (Merck & Co.) describe compuestos de triazol sustituidos con biarilo de fórmula (I), (II) y (III) como bloqueantes del canal de sodio:

**(Ver fórmula)**

Se dice que estos compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con la actividad del canal de sodio, incluyendo, por ejemplo, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, epilepsia, síndrome del intestino irritable, depresión y otros.

La solicitud de patente internacional publicada WO04/092140 (Merck & Co.)

describe pirazoles sustituidos con biarilo de fórmula (I), (II), (III) y (IV) como

bloqueantes del canal de sodio:

**(Ver fórmula)**

Se dice que los compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos que incluyen el dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor inflamatorio y dolor neuropático.

La solicitud de patente internacional publicada WO04/094395 (Merck & Co.) describe tiazoles, oxazoles e imidazoles sustituidos con biarilo de fórmula (I) como bloqueantes del canal de sodio:

**(Ver fórmula)**

5 Se dice que los compuestos son útiles en el tratamiento de estados que incluyen dolor agudo, dolor crónico; dolor visceral, dolor inflamatorio y dolor neuropático. La solicitud de patente internacional WO04/026826 (F. Hoffman La Roche AG) describe derivados de 4-pirrolidinofenil bencil éter de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

Se dice que los compuestos son inhibidores de la monoamina oxidasa B, y se dice que son útiles en el tratamiento de trastornos, como la enfermedad de Alzheimer

o la demencia senil.

La solicitud de patente europea EP1524265 describe derivados de prolinamida 15 de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

Se dice que los compuestos son moduladores de los canales de sodio y/o calcio y/o inhibidores selectivos de MAO-B y que son útiles en el tratamiento de patologías tales como las de tipo neurológico, psiquiátrico o inflamatorio.

El objeto de la presente invención es identificar compuestos alternativos que modulan los canales de sodio dependientes del voltaje.

En una realización, los compuestos serán inhibidores de los canales de sodio dependientes del uso.

En otra realización, los compuestos serán inhibidores de los canales de sodio dependientes del uso de un subtipo NaV1.3.

En otra realización, los compuestos serán inhibidores de los canales del sodio dependientes del uso que tienen un perfil de potencial de desarrollo adecuado en la administración oral, por ejemplo en términos de exposición (Cmax) y/o biodisponibilidad.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos que modulan los canales de sodio dependientes del voltaje y que, además, presentan inhibición de Monoamina Oxidasa B.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos que modulan los canales de sodio dependientes del voltaje y que no presentan inhibición de Monoamina Oxidasa B.

Salvo indicación en contrario, cualquier grupo alquilo es lineal o ramificado independientemente de si forma parte de otro grupo, por ejemplo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi.

Como se usa aquí, un grupo haloalquilo representa un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno. Un grupo haloalcoxi...

**(Ver fórmula)**

R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; o dichos R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros, no sustituido; q es 1 o 2;

R3 y R4 son hidrógeno; o cuando q es 1, R3 y R4, junto con los átomos de interconexión, pueden formar un anillo de ciclopropano; o dichos R3 y R1, junto con los átomos de interconexión pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado; X es carbono o nitrógeno;

n es 0, 1 o 2, en donde, cuando está presente, cada R5 se selecciona independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, haloalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; uno cualquiera de R6 o R7 es -O-R8, -OCHR9R8, -NCH2R8 o -(CH2)2R8 en donde el otro R6 o R7 es hidrógeno o R5; y en donde R8 es un anillo de fenilo o en donde el

anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, haloalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; y R9 es hidrógeno o alquilo C1-3.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X es C.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde q es 1.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R6 es -O-R8 o - OCH R9R8, y R7 es hidrógeno o R5; y en donde R8 es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados

independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, haloalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R3 y R4 son hidrógeno.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde R3 y R1, junto con los átomos de interconexión pueden formar un anillo de 5 miembros saturado o insaturado.

7. Un compuesto de fórmula (I) seleccionado de: (2S,6R)-6-(4-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-2-piperidincarboxamida; (2R,6S)-6-(4-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-2-piperidincarboxamida; (5R)-5-{4-[(fenilmetil)oxi]fenil}-L-prolinamida; (5R)-5-(4-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida; (5R)-5-(4-{[(3-cianofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida; (5R)-5-(4-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida; (5R)-5-(4-{[(2-cianofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida; (5R)-5-(4-{[(4-cianofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida; (5R)-5-{4-[({2-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)oxi]fenil}-L-prolinamida; (5R)-5-(4-{[(1R)-1-feniletil]oxi}fenil)-L-prolinamida; (5R)-5-{4-[(4-fluorofenil)oxi]fenil}-L-prolinamida; (5R)-5-{4-[(4-cianofenil)oxi]fenil}-L-prolinamida; (5R)-5-[4-(feniloxi)fenil]-L-prolinamida; (5R)-5-{4-[(3-fluorofenil)oxi]fenil}-L-prolinamida; (5R)-5-{4-[(2-cianofenil)oxi]fenil}-L-prolinamida; (5S)-5-{4-[(fenilmetil)oxi]fenil}-L-prolinamida; (5S)-5-{4-[(fenilmetil)oxi]fenil}-D-prolinamida; (5R)-5-(2-fluoro-4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida; (5R)-5-{3-[(fenilmetil)oxi]fenil}-L-prolinamida; (5R)-5-[4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}-3-(metiloxi)fenil]-L-prolinamida; (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]amino}fenil)-L-prolinamida; (5R)-5-(3-ciano-4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida; (5R)-5-[4-(2-feniletil)fenil]-L-prolinamida; (5R)-5-(5-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}-2-piridinil)-L-prolinamida; (2S,3aS,6aS)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-6(1H)-ona; (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-N-metil-L-prolinamida; y (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-N,N-dimetil-L-prolinamida;

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o 5 una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en terapia.

10. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno ddepresivo o emocional, o un trastorno relacionado con sustancias.

11. Uso según la reivindicación 10, en donde el trastorno depresivo o emocional es un trastorno bipolar.

12. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir epilepsia.

13. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el trastorno de la conducta alimentaria compulsiva o el trastorno de la conducta alimentaria excesiva.

14. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el dolor inflamatorio o el dolor neuropático.

15. Uso según la reivindicación 14 para tratar o prevenir el dolor neuropático.