DERIVADOS DE PROLINA Y USO DE LOS MISMOS COMO FARMACOS.

Un derivado de L-prolina de fórmula (I)

Derivados de prolina y uso de los mismos como fármacos.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de prolina que exhibe una actividad inhibidora de la dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV), que es útil para el tratamiento o la profilaxis de diabetes, obesidad, infección de HIV, metástasis de cáncer, dermopatía, hiperplasia prostática, periodontitis, enfermedad autoinmune y análogas, y una sal del mismo.

Técnica anterior

DPP-IV es una serina-proteasa que reconoce una secuencia de aminoácidos que tiene prolina (o alanina o hidroxiprolina) en la penúltima posición del terminal N, y produce el dipéptido Xaa-Pro (Xaa representa un aminoácido opcional y Pro representa L-prolina). DPP-IV está distribuida ampliamente en los tejidos de mamífero y se sabe que está presente particularmente en sangre, riñón, epitelio intestinal y placenta.

Si bien el papel fisiológico de DPP-IV en los mamíferos no se ha dilucidado completamente, su implicación en una extensa gama de funciones de los organismos vivos tales como la degradación del neuropéptido [Heymann et al, FEBS Letters vol. 91, 360-364 (1978)], activación de las células T [Schon et al, Biomedica Biochimica Acta, vol. 44, K9-K15 (1985)], adhesión de células tumorales metastásicas al endotelio [Johnson et al, Journal of Cell Biology, vol. 121, 1423-1432 (1993)], invasión del virus HIV en linfocitos [Callebaut et al, Science vol. 262, 2045-2050 (1993)] y análogos está siendo clarificada. De éstas, el papel de DPP-IV como una enzima que desactiva el péptido semejante a glucagón (GLP-1), que es una sustancia biogénica que tiene una capacidad de secreción de insulina fuerte y controla el nivel de glucosa postprandial en sangre, ha atraído la atención [Deacon et al, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 80, 952-957 (1995)].

Se sabe que GLP-1 se metaboliza en varios minutos en un organismo vivo. En el metabolismo, ello es particularmente importante en el caso de DPP-IV, debido a que la misma escinde rápidamente GLP-1 y produce GLP-1 inerte [Deacon et al, American Journal of Physiology, vol. 271, E458-E464 (1996)]. Adicionalmente, se considera que la acción fisiológica de GLP-1 llega a atenuarse ulteriormente debido a que este GLP-1 inerte exhibe una acción antagonista sobre el receptor de GLP-1 [Knudsen et al, European Journal of Pharmacology, vol. 318, 429-435 (1996)]. Por esta razón, un método para suprimir la escisión de GLP-1 por inhibición de DPP-IV se considera que es un enfoque excelente para reforzar la acción de GLP-1. Es decir, se espera que un inhibidor de DPP-IV sea un método de tratamiento excelente de cura de la hiperglucemia postprandial sin efectos secundarios, tales como hipoglucemia prolongada y análogos, para pacientes diabéticos no dependientes de insulina (diabetes tipo II).

Solicitudes de Patente relativas a inhibidores de DPP-IV incluyen las siguientes:

La Solicitud de Patente Japonesa conforme a PCT, expuesta al público bajo Kohyo Nº 9-509921 describe el derivado (S)-2-ciano-1-L-prolinapirrolidina. El L-a-aminoácido correspondiente al resto L-prolina del compuesto descrito en dicho lugar tiene característicamente una cadena lateral lipófila.

Adicionalmente, el documento WO 99/61431 describe actividades inhibidoras de DDP-IV de un compuesto constituido por un aminoácido natural y tiazolidina o pirrolidina.

Descripción de la invención

Si bien se han consignado hasta la fecha muchos inhibidores de DPP-IV [Augustyns et al, Current Medicinal Chemistry, vol. 6, 311-327 (1999)], ninguno de los compuestos exhibe actividad inhibidora suficiente o suficientes estabilidad y seguridad en organismos vivos, y dichos inhibidores son insatisfactorios como producto farmacéutico. Por esta razón, el desarrollo de un compuesto que exhiba un efecto terapéutico por la inhibición de la acción de DPP-IV y sea satisfactorio como producto farmacéutico ha sido demandado.

Teniendo en cuenta los puntos mencionados anteriormente, los autores de la presente invención han realizado estudios intensivos con la finalidad de desarrollar un nuevo inhibidor de DPP-IV. Como resultado, los autores de la presente invención han encontrado que un derivado que tiene un sustituyente introducido en la posición ? de la prolina tiene una actividad inhibidora de DPP-IV potente, y hace mayor la estabilidad, lo cual ha dado como resultado la culminación de la presente invención.

De acuerdo con ello, la presente invención se refiere a los puntos siguientes:

(1) Un derivado de L-prolina de fórmula (I)

en donde

        X        representa -NR¹R² en donde R¹ y R² pueden ser iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o pueden estar unido uno a otro para formar un heterociclo que contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, estando condensado opcionalmente el heterociclo con un anillo aromático que contiene opcionalmente sustituyentes, y siendo opcionalmente el heterociclo un anillo espiro,

                -NR³COR⁴ en donde R³ y R⁴ son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilo o heteroarilal- quilo,

                -NR⁵CONR⁶R⁷ o -NR⁵CH₂CH₂NR⁶R⁷ en donde R⁵, R⁶ y R⁷ son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o R⁶ y R⁷ pueden estar unidos uno a otro para formar un heterociclo que contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, estando condensado opcionalmente el heterociclo con un anillo aromático que tiene opcionalmente sustituyentes,

                -NR⁸SO₂R⁹ en donde R⁸ y R⁹ son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o

                -OR¹⁰ o -OCOR¹¹ en donde R¹⁰ y R¹¹ son cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo,

        Y        es CH₂, CH-OH, S, S=O o SO₂,

        Z        es un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, y

de los grupos arriba mencionados, alquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclo tienen cada uno opcionalmente sustituyentes,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(2) El derivado de L-prolina descrito en el apartado (1) anterior, en donde X de la fórmula (I) es un sustituyente seleccionado de las fórmulas

en donde

overline{text{- - - - -}} es un enlace simple o un enlace doble;

        R¹²        es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo,...

1. Un derivado de L-prolina de fórmula (I)

en donde X de la fórmula (I) es un sustituyente seleccionado de las fórmulas

en donde

        R²²        es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se ha definido arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo con anillo de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en horno que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, o heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono,

R²³ y R²⁴ son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un anillo de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo seleccionado de trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo, ciano, nitro, -NR²⁵R²⁶, -NHSO₂R²⁷, -OR²⁸, -COOR²⁹, -CONHSO₂R³⁰, -SO₂OR³¹, -SO₂R³² o -CONR³³R³⁴ en donde R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹, R³², R³³ y R³⁴ son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el res-to alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo con anillo de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, o haloalquilo seleccionado de trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo, o R²⁵ y R²⁶, y R³³ y R³⁴ pueden estar unidos uno a otro para formar heterociclos seleccionados de un anillo insaturado monocíclico de 4 a 7 miembros y un anillo espiro saturado e insaturado de 10 ó 11 miembros, que contiene opcionalmente cada uno 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, estando dicho heterociclo condensado opcionalmente con un anillo aromático seleccionado de anillo de benceno y anillo de piridina, que tiene opcionalmente sustituyentes,

a, b, c, d, e, f y g son todos ellos átomos de carbono, o uno cualquiera o dos de los mismos es (son) átomo(s) de nitrógeno, y el resto es un átomo de carbono;

        n        es 0, 1, 2 ó 3, y

        A        es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno,

con la condición de que cuando A es un átomo de carbono, A puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, carboxilo o alcoxicarbonilo,

        Y        es CH₂, CH-OH, S, S=O o SO₂,

        Z        es un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, y

de los grupos arriba mencionados, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, hetero-arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclos, todos ellos como se han definido arriba, tienen cada uno opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo (como se define arriba), alcoxi, alquiltio, formilo, aciloxi, oxo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-piperidinilo, 2-morfolinoetilo, 3-picolilo, arilalquilo (como se define arriba), -COOR_a, -CH₂COOR_a, -OCH₂COOR_a, -CONR_bR_c, -CH₂CQNR_bR_c (Q es =O o =S), -OCH₂CONR_bR_c, -COO(CH₂)₂NR_eR_f, -SO₂T₁, -CONRdSO₂T₁, -NR_eR_f, -NR_gCHO, -NR_gCOT₂, -NR_gCOOT₂, -NR_gCONR_iR_j, -NR_kSO₂T₃, -SO₂NR₁R_m, -SO₂NR_nCOT₄, metilenodioxi y etilenodioxi, en donde alcoxi tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio tiene 1 a 8 átomos de carbono, aciloxi tiene 1 a 8 átomos de carbono y en donde R_a-R_n representan hidrógeno, alquilo (como se define arriba) o arilalquilo (como se define arriba) o R_b y R_c, R_e y R_f, R_i, y R_j, y R_l y R_m de -NR_bR_c, -NR_eR_f, -NR_iR_j y -NR_lR_m pueden estar unidos respectivamente uno a otro para formar heterociclos como se definen arriba, teniendo cada uno opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, y dicho heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático como se define arriba sustituido opcionalmente con los sustituyentes arriba mencionados, o -NR_eR_f puede ser un heteroarilo que tiene =O, y T₁-T₄ se selecciona de átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, todos ellos como se define arriba, cada uno de los cuales puede estar sustituido con los sustituyentes mencionados anteriormente,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El derivado de L-prolina de la reivindicación 1, en donde en la fórmula (I), X es un fenilamino que tiene opcionalmente sustituyentes, 2-piridilamino que tiene opcionalmente sustituyentes, 3-piridazinilamino que tiene opcionalmente sustituyentes o 2-pirimidinilamino que tiene opcionalmente sustituyentes, y el carbono asimétrico, al que está unido X, está expresado por una configuración S, en donde todos los sustituyentes son como se define en la reivindicación 1,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la fórmula (I-a)

en donde

        X        es como se define en la reivindicación 1,

        Y        es CH₂, CH-OH, S, S=O o SO₂,

        Z        es un átomo de hidrógeno o un grupo ciano,

        R³⁵        es -COR⁴¹ en donde R⁴¹ es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo cíclico de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo o heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, o -COOR⁴² en donde R⁴² es alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo cíclico de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, o heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, y

de los grupos arriba mencionados, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y heterociclo como se define arriba tienen cada uno opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo (como se define arriba), alcoxi, alquiltio, formilo, aciloxi, oxo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-piperidinilo, 2-morfolinoetilo, 3-picolilo, arilalquilo (como se define arriba), -COOR_a, -CH₂COOR_a, -OCH₂COOR_a, -CONR_bR_c, -CH₂CQNR_bR_c (Q es =O o =S), -OCH₂CONR_bR_c, -COO(CH₂)₂NR_eR_f, -SOT₁, -CONR_dSO₂T₁, -NR_eR_f, -NR_gCHO, -NR_gCOT₂, -NR_gCOOT₂, -NR_gCONR_iR_j, -NR_kSO₂T₃, -SO₂NR_lR_m, -SO₂NR_nCOT₄, metilenodioxi y etilenodioxi, en donde alcoxi tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio tiene 1 a 8 átomos de carbono, aciloxi tiene 1 a 8 átomos de carbono y en donde R_a-R_n representan hidrógeno, alquilo (como se define arriba) o arilalquilo (como se define arriba), o R_b y R_c, R_e y R_f, R_i y R_j, y R_l y R_m de -NR_bR_c, -NR_eR_f, -NR_iR_j y -NR_lR_m pueden estar respectivamente unidos uno a otro para formar heterociclos como se definen arriba, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, y dicho heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático como se define arriba sustituido opcionalmente con los sustituyentes mencionados anteriormente, o -NR_eR_f puede ser un heteroarilo que tiene =O, y T₁-T₄ se selecciona de átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, todos ellos como se define arriba, o haloalquilo seleccionado de trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con los sustituyentes arriba mencionados.

4. Un compuesto de la fórmula (I-b)

en donde

        Z        es un átomo de hidrógeno o un ciano, y

        R³⁵        es como se define en la reivindicación 3.

5. Una composición farmacéutica que contiene un derivado de L-prolina de la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacológicamente aceptable.

6. Un inhibidor de DPP-IV que contiene un derivado de L-prolina de las reivindicaciones 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.

7. Un agente terapéutico para la enfermedad en que está involucrada DPP-IV, que contiene un derivado de L-prolina de la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.

8. El agente terapéutico de la reivindicación 7, en donde la enfermedad arriba mencionada es diabetes, obesidad, infección por HIV, metástasis de cáncer, dermopatía, hiperplasia prostática, periodontitis o enfermedad autoinmune.