DERIVADOS DE PIRROLIDONA COMO INHIBIDORES DE MAOB.

Un compuesto de la fórmula I

Derivados de pirrolidona como inhibidores de MAO-B.

La invención se refiere a derivados 4-pirrolidino racémicos o enantioméricamente puros, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados, y su uso en la prevención y tratamiento de enfermedades.

Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I

en donde

X-Y es -CH₂-CH₂-, -CH=CH- o -CH₂-O-;

R¹, R^{1 . 1} y R^{1 . 2} independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, (C₁-C₆)-alquilo, halógeno-(C₁-C₆)-alquilo, ciano, (C₁-C₆)-alcoxilo o halógeno-(C₁-C₆)-alcoxilo;

R²¹, R²² y R²³ independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno;

así como isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los mismos.

Aún más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I*

en donde

R²¹, R²², R²³ y R²⁴ independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno;

así como los isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los mismos.

Se ha encontrado que los compuestos de fórmula general I y I* como isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los mismos (a partir de ahora: Compuestos activos) son inhibidores selectivos de la monoamina oxidasa B.

La monoamina oxidasa (MAO, EC 1.4.3.4) es un enzima que contiene flavina responsable de la desaminación oxidativa de los neurotransmisores de monoamina endógenos como dopamina, serotonina, adrenalina, noradrenalina y aminas traza, por ejemplo, feniletil-aminas, como un número de aminas xenobióticas. El enzima existe en dos formas, MAO-A y MAO-B, codificado por diferentes genes [Bach et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:4934-4938 (1988)] y difieren en la distribución en los tejidos, estructura y especificidad de sustrato. MAO-A tiene una mayor afinidad por la serotonina, octopamina, adrenalina, y noradrenalina; mientras los sustratos naturales para MAO-B son feniletilamina y tiramina. Se piensa que la dopamina se oxida mediante ambas isoformas. MAO-B se distribuye ampliamente en varios órganos incluyendo el cerebro [Cesura & Pletscher, Prog. Drug Research 38:171-297 (1992)]. La actividad MAO-B en el cerebro parece aumentar con la edad. Este aumento se atribuye a la gliosis asociada con la edad [Fowler et al., J. Neural. Transm. 49:1-20 (1980)]. Adicionalmente, La actividad MAO-B es significativamente mayor en los cerebros de pacientes con la enfermedad de Alzheimer [Dostert et al., Biochem. Pharmacol. 38:555-561 (1989)] y se ha encontrado que está altamente expresado en los astrocitos alrededor de las placas seniles [Saura et al., Neuroscience 70:755-774 (1994)]. En este contexto, ya que la desaminación oxidativa de monoaminas primarias por MAO produce NH₃, aldehídos y H₂O₂, agentes con toxicidad establecida o potencial, esto sugiere que existe un fundamento para el uso de inhibidores de MAO-B selectivos para el tratamiento de la demencia y la enfermedad de Parkinson. La inhibición de MAO-B causa una reducción en la inactivación enzimática de la dopamina y así prolongación de la disponibilidad del neurotransmisor en las neuronas dopaminérgicas. El proceso de degeneración asociado con la edad y enfermedades de Parkinson y Alzheimer se puede atribuir al estrés oxidativo debido al incremento de la actividad MAO y la consiguiente formación aumentada de H₂O₂ por MAO-B. Por consiguiente, los inhibidores de MAO-B pueden actuar tanto reduciendo la formación de radicales de oxígeno como elevando los niveles de monoaminas en el cerebro.

Dada la implicación de MAO-B en los trastornos neurológicos mencionados anteriormente, hay interés considerable para obtener inhibidores selectivos y potentes que permitirían el control sobre esta actividad enzimática. La farmacología de algunos inhibidores MAO-B conocidos es por ejemplo discutida por Bentué-Ferrer et al. [CNS Drugs 6:217-236 (1996)]. Mientras que una limitación principal de la actividad inhibidora MAO no selectiva e irreversible es la necesidad de tener precauciones dietéticas debido al riesgo de inducir una crisis hipertensiva cuando se ingiere tiramina, también existe potencial de interacción con otros medicamentos [Gardner et al., J. Clin. Psychiatry 57:99-104 (1996)], estos efectos adversos son de menor importancia con los inhibidores MAO selectivos y reversibles, en particular de MAO-B. Así, hay una necesidad de inhibidores de MAO-B con una alta selectividad y sin los típicos efectos laterales adversos de los inhibidores MAO irreversibles con baja selectividad para el enzima.

Las siguientes definiciones de términos generales usadas aquí son independientes de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Debería apuntarse que, tal como se usa en la especificación y las reivindicaciones apendizadas, las formas singulares "un", "una," y "el", "la", incluye formas plurales a menos que el contexto lo indique claramente de otro modo.

El término "isómeros individuales, sus mezclas racémicas o no racémicas" denota isómeros E y Z, sus mezclas, así como isómeros configuracionales individuales y sus mezclas.

El término "(C₁-C₆)-alquilo" usado en la presente solicitud denota residuos hidrocarburo saturados ramificados o de cadena lineal con de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, y similares, preferiblemente con 1 a 3 átomos de carbono. Consecuentemente, el término "(C₁-C₃)-alquilo" significa un residuo de hidrocarburo saturado ramificado o de cadena lineal con 1 a 3 átomos de carbono.

El término "halógeno" denota flúor, cloro, bromo e yodo.

"Halógeno-(C₁-C₆)-alquilo" o "halógeno-(C₁-C₆)-alcoxilo" significa el residuo alquilo inferior o residuo alcoxilo inferior, respectivamente, como se define aquí sustituidos en cualquier posición con uno o más átomos de halógeno tal como se define aquí. Ejemplos de residuos de halógenoalquilo incluyen, 1,2-difluoropropilo, 1,2-dicloropropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, y 1,1,1-trifluoropropilo, y similares. "Halógenoalcoxilo" incluye trifluorometiloxilo.

"(C₁-C₆)-Alcoxilo" significa el residuo -O-R, en donde R es un residuo alquilo inferior como se define aquí. Ejemplos de radicales alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, iso-propoxilo, y similares.

"Sales aceptables farmacéuticamente" de un compuesto significa sales que son aceptables farmacéuticamente, que son generalmente seguras, no tóxicas, ni biológicamente ni de otro modo indeseables, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Estas sales derivan de una base o ácido orgánico o inorgánico. Es posible,...

1. Un compuesto de la fórmula I

en donde

X-Y es -CH₂-CH₂-, -CH=CH- o -CH₂-O-;

R¹, R^{1 . 1} y R^{1 . 2} independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, (C₁-C₆)-alquilo, halógeno-(C₁-C₆)-alquilo, ciano, (C₁-C₆)-alcoxilo o halógeno-(C₁-C₆)-alcoxilo;

R²¹, R²² y R²³ independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno y halógeno;

así como los isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los mismos.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Q es =C(R²⁴)-, en donde R²⁴ es hidrógeno, halógeno o metilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde -X-Y- es -CH₂-O-.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R¹, R^{1 . 1} y R^{1 . 2} independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, metilo, halógenometilo, ciano, metoxilo o halógeno-metoxilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R²¹, R²² y R²³ son hidrógeno.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R³ es -C(O)N(H)CH₃.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto tiene la configuración (R).

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto se selecciona de

Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-[1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-[1-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-[1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(2,4,5-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(2,3,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(2,3,4-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(3,4,5-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3- carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(2-metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(3-trifluorometoxi-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-ciano-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-1-[3-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-1-[2-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido 1-[2,5-difluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (R)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (S)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (R)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (R)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (R)-1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (R)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,

(RS)-1-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetonitrilo,

(RS)-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetonitrilo,

(RS)-[1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetonitrilo,

Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,

Metilamida del ácido (RS)-1-[6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico, y

Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(2-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico.

9. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula II

en donde R¹, R^{1 . 1}, R^{1 . 2}, R²¹, R²², R²³, R⁴, -X-Y- y Q tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R* es hidrógeno o (C₁-C₆)-alquilo

(a) con una amina de fórmula H₂N-R⁵, en donde R⁵ tiene el significado dado en la reivindicación 1, obteniendo compuestos de fórmula I en donde R³ es -C(O)N(H)CH₃; o

(b) reducir un compuesto de fórmula II a un compuesto de fórmula III

en donde R¹, R^{1 . 1}, R^{1 . 2}, R²¹, R²², R²³, R⁴, -X-Y- y Q tienen los significados dados en la reivindicación 1,

y reacción de este compuesto con una sal de cianuro, obteniendo compuestos de fórmula I en donde R³ es CH₂CN.

10. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, cuando se elabora mediante un proceso de acuerdo con la reivindicación 9.

11. Un compuesto de fórmula I*

en donde

R²¹, R²², R²³ y R²⁴ independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente de hidrógeno y halógeno;

así como los isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los mismos.

12. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 11 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para el tratamiento y la prevención de enfermedades que están mediadas por inhibidores de la monoamina oxidasa B.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer y demencia senil.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 11 así como sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o prevención de enfermedades.

16. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 11 así como sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento o prevención de enfermedades que están mediadas por inhibidores de la monoamina oxidasa B.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la enfermedad es Alzheimer o demencia senil.