DERIVADOS DE PIRROLIDINA EN CALIDAD DE ANTAGONISTAS DE OXITOCINA.

Un derivado de pirrolidina de Fórmula I: **(Ver fórmula)** sus isómeros geométricos,

sus formas activas ópticamente como enantiómeros, diastereómeros, mezclas de estas formas y sus racematos, así como sus sales, en el que: R1 se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en H y alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; B se selecciona entre el grupo que consiste en -COO, -CONR4, oxadiazol, tiadiazol o benzimidazol; R2 se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en hidrógeno y los grupos, sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre: alquilo C1-C6, arilo, alquil C1-C6-arilo, heteroarilo, alquil C1-C6-heteroarilo, alquenilo C2- C6, alquenil C2-C6-arilo, alquenil C2-C6-heteroarilo, alquinilo C2-C6, alquinil C2-C6-arilo, alquinil C2-C6-heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, alquil C1-C6-cicloalquilo, alquil C1-C6-heterocicloalquilo, alquil C1-C6-carboxi, acilo, alquil C1-C6-acilo, alquil C1-C6-aciloxi, alquil C1-C6-alcoxi, alcoxicarbonilo, alquil C1-C6-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-C6-aminocarbonilo, alquilo C1-C6-acilamino, alquilo C1-C6-ureido, amino, alquil C1-C6- amino, sulfoniloxi, alquil C1-C6-sulfoniloxi, sulfonilo, alquil C1-C6-sulfonilo, sulfinilo, alquil C1-C6-sulfinilo, alquil C1-C6-sulfanilo, alquil C1-C6-sulfonilamino; R3 se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; R4 se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquil C1-C6-arilo, alquil C1-C6-heteroarilo, arilo, heteroarilo; o R2 y R4 pueden formar, junto con el átomo de N al que están unidos, un anillo de heterocicloalquilo saturado o insaturado de 5-8 miembros sustituido o no sustituido; y n es un número entero entre 1 y 3

Derivados de pirrolidina en calidad de antagonistas de oxitocina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirrolidina, en particular para su uso como medicamentos, así como a formulaciones farmacéuticas que contienen a dichos derivados de pirrolidina. Tales derivados de pirrolidina son útiles en el tratamiento y/o la prevención de parto prematuro, nacimiento prematuro y dismenorrea. Preferiblemente, los derivados de pirrolidina muestran una actividad antagonista notablemente moduladora del receptor de oxitocina. Más preferiblemente, dichos compuestos son útiles en el tratamiento y/o la prevención de estados de enfermedad mediados por oxitocina, incluyendo parto prematuro, nacimiento prematuro y dismenorrea.

Antecedentes de la invención

En el campo de la obstetricia, uno de los problemas más importantes es el control del parto prematuro y del nacimiento prematuro ya que representan una causa principal de la morbilidad y mortalidad perinatal.

Para el tratamiento del parto prematuro se ha sugerido el uso de sulfato de magnesio y etanol. Sin embargo, el sulfato de magnesio a concentraciones en plasma por encima del intervalo terapéutico de 4 a 8 mg/dL puede causar la inhibición de la conducción cardiaca y de la transmisión neuromuscular, depresión respiratoria y paro cardiaco, haciendo así que este agente sea notablemente inadecuado cuando existe una disfunción de la función renal.

El etanol es eficaz en la prevención del parto prematuro, pero no produce una reducción correspondiente en la incidencia de la dificultad respiratoria fetal. Además, se asume que el etanol tiene un impacto negativo sobre el feto.

Otros dos agentes terapéuticos entran dentro de los grupos de:

a) agonistas ß2-adrenérgicos, o

b) antagonistas de oxitocina.

El receptor ß2-adrenérgico causa generalmente una acción inhibitoria dentro de las células en las que se expresa (músculos, corazón, útero, etc). Los agonistas ß2-adrenérgicos se usan para activar dicha acción inhibitoria del receptor. Por lo tanto, los agonistas ß2-adrenérgicos son agentes simpatomiméticos que -entre otras cosas- inhiben la contractilidad uterina. Los agonistas ß2-adrenérgicos conocidos para el tratamiento del parto prematuro son Ritodrina, Terbutalina y Albuterol.

La Ritodrina (es decir, el (R*,S*)-4-hidroxi-a-[1-[[2-(4-hidroxifenil)etil]amino]etil]-bencenometanol; véase el documento de EE.UU. Nº. 3.410.944 de N. V. Philips) es el agonista ß2-adrenérgico principal pero causa diversos efectos secundarios cardiovasculares y metabólicos en la madre, incluyendo taquicardias, aumento de la secreción de renina, hiperglucemia (e hipoglucemia reactiva en el niño).

La Terbutalina (es decir, el 5-[2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-hidroxietil]-1,3-bencenodiol, véase el documento de EE.UU. Nº.3.937.838, Draco) y el Albuterol (a'-[[(1,1-dimetiletil)amino]metil]-4-hidroxi-1,3-bencenodimetanol; documento de EE.UU. Nº.3.644.353, Allen y Hanburys) son otros agonistas ß-adrenérgicos y tienen efectos secundarios similares a los de la Ritodrina.

Un enfoque más reciente del tratamiento del parto prematuro consiste en el uso de antagonistas de oxitocina.

La oxitocina (OT) es un nona-péptido cíclico cuyas acciones están mediadas por la activación de receptores acoplados a la proteína G específicos actualmente clasificados en los receptores OT (OT-R) (1).

La oxitocina (OT) causa la contracción del útero de los mamíferos durante el parto. El receptor de oxitocina correspondiente pertenece a la familia de los receptores acoplados a la proteína G y es similar a los receptores de vasopresina V₁ y V₂. Los receptores de OT aumentan drásticamente durante el avance del embarazo. Se ha demostrado que la concentración de los receptores de OT se correlaciona con la actividad uterina espontánea (2-3). Las contracciones inducidas por OT del útero durante el parto causan la dilatación de la cerviz y eventualmente el movimiento del feto a través del canal vaginal. En algunos casos, estas contracciones ocurren antes de que el feto sea totalmente viable, causando un parto prematuro. El parto prematuro y el nacimiento prematuro son indeseados ya que son las principales causas de la morbilidad perinatal. Por lo tanto, el control del parto prematuro representa un problema significativo en el campo de la obstetricia.

En los últimos años, se han acumulado importantes evidencias que indican que la hormona oxitocina desempeña una función principal en la iniciación del parto en mamíferos, en particular en seres humanos. Por eso, se asume que la oxitocina ejerce dicho efecto en un modo tanto directo como indirecto, contrayendo el miometrio uterino y potenciando la síntesis y liberación de prostaglandinas contráctiles del endometrio/decidua uterino. Estas prostaglandinas pueden desempeñar además una función en el proceso de maduración cervical. Esta "sobre-regulación" de los receptores de oxitocina y el aumento de la sensibilidad uterina parece ser debida a efectos tróficos de niveles en plasma crecientes de estrógenos hacia el término. Mediante la des-regulación de la oxitocina, se espera que pudieran ser bloqueados tanto los efectos directos (contráctiles) como los indirectos (mayor síntesis de prostaglandina) de la oxitocina en el útero. Un modulador de la oxitocina, por ejemplo, un bloqueante o antagonista sería probablemente eficaz para el tratamiento del parto prematuro.

Una afección más, relacionada con la oxitocina, es la dismenorrea, que se caracteriza por dolor o malestar asociado a la menstruación. Se piensa que el dolor está causado por las contracciones uterinas y la isquemia, probablemente mediadas por el efecto de prostaglandinas producidas en el endometrio secretor. Mediante el bloqueo de los efectos indirectos y directos de la oxitocina en el útero, un antagonista de oxitocina sería probablemente un candidato para el tratamiento de la dismenorrea. Algunos agentes que contrarrestan la acción de la oxitocina se usan actualmente en estudios clínicos (4).

El Atosiban, un antagonista de OT peptídico que ya está en el mercado, presenta el problema de la mayoría de los péptidos: baja biodisponibilidad oral lo que causa su degradación intestinal. Dichos compuestos deben administrarse parenteralmente.

Se espera que el desarrollo de ligandos no peptídicos para los receptores de hormonas peptídicas supere este problema. Se han publicado antagonistas de oxitocina selectivos de molécula pequeña en Merck. Además de los hexapéptidos cíclicos, Merck sugirió indanilpiperidinas y tolil-piperazinas como antagonistas de OT administrables oralmente (5). En los documentos WO 96/22775 y US-5.756.497, Merck publicó benzoxazinilpiperidinas o benzoxazinonas como antagonistas del receptor de OT.

Se ha publicado que las sulfonamidas específicas antagonizan a la ocitocina en el receptor de ocitocina. El documento de Elf Sanofi EP-A-0469984 y el documento EP-A-0526348 muestran indolinas de N-sulfonilo que actúan como antagonistas de la vasopresina y los receptores de oxitocina.

El documento de EE.UU. Nº. 5.889.001 de American Cyanamid reivindica derivados de pirazol benzodiazepina como antagonistas de vasopresina y oxitocina.

Los antagonistas de OT descritos en los documentos WO 01/72705, WO 02/074741 y WO 02/102799 (Applied Research Systems ARS Holding) son compuestos del tipo pirrolidina.

Sumario de la invención

En un primer aspecto, la invención proporciona nuevos derivados de pirrolidina de fórmula I:

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona nuevos derivados de pirrolidina de fórmula (I) para su uso como un medicamento.

En un tercer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, para la preparación de una composición farmacéutica útil en el tratamiento y/o la prevención de parto prematuro, nacimiento prematuro, dismenorrea.

En un cuarto aspecto, la invención proporciona un método de síntesis de un compuesto de acuerdo con la fórmula I.

Descripción detallada de la invención

Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos que conforman los compuestos de acuerdo con la invención y que se pretenden aplicar uniformemente a través de la memoria descriptiva y las reivindicaciones...

1. Un derivado de pirrolidina de Fórmula I:

sus isómeros geométricos, sus formas activas ópticamente como enantiómeros, diastereómeros, mezclas de estas formas y sus racematos, así como sus sales, en el que:

R¹ se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en H y alquilo C₁-C₆ sustituido o no sustituido;

B se selecciona entre el grupo que consiste en -COO, -CONR₄, oxadiazol, tiadiazol o benzimidazol;

R² se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en hidrógeno y los grupos, sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre: alquilo C₁-C₆, arilo, alquil C₁-C₆-arilo, heteroarilo, alquil C₁-C₆-heteroarilo, alquenilo C₂-C₆, alquenil C₂-C₆-arilo, alquenil C₂-C₆-heteroarilo, alquinilo C₂-C₆, alquinil C₂-C₆-arilo, alquinil C₂-C₆-heteroarilo, cicloalquilo C₃-C₈, heterocicloalquilo, alquil C₁-C₆-cicloalquilo, alquil C₁-C₆-heterocicloalquilo, alquil C₁-C₆-carboxi, acilo, alquil C₁-C₆-acilo, alquil C₁-C₆-aciloxi, alquil C₁-C₆-alcoxi, alcoxicarbonilo, alquil C₁-C₆-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C₁-C₆-aminocarbonilo, alquilo C₁-C₆-acilamino, alquilo C₁-C₆-ureido, amino, alquil C₁-C₆-amino, sulfoniloxi, alquil C₁-C₆-sulfoniloxi, sulfonilo, alquil C₁-C₆-sulfonilo, sulfinilo, alquil C₁-C₆-sulfinilo, alquil C₁-C₆-sulfanilo, alquil C₁-C₆-sulfonilamino;

R³ se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido;

R⁴ se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en H, alquilo C₁-C₆ sustituido o no sustituido, alquil C₁-C₆-arilo, alquil C₁-C₆-heteroarilo, arilo, heteroarilo; o

R² y R⁴ pueden formar, junto con el átomo de N al que están unidos, un anillo de heterocicloalquilo saturado o insaturado de 5-8 miembros sustituido o no sustituido; y

n es un número entero entre 1 y 3.

2. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ es metilo.

3. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R³ es un bifenilo.

4. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n es un número entero 1 ó 2.

5. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que B es -COO, CONR⁴ o un oxadiazol.

6. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R² se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C₁-C₆, o cicloalquilo de 3-8 miembros.

7. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R² y R⁴ forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un resto piperidinilo, piperazinilo o morfolino.

8. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R¹ es metilo, R³ es un resto bifenilo, B es -COO, CONR⁴ o un resto 1,2,4-oxadiazol.

9. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado a partir del grupo siguiente:

ácido 3-[(2R,4EZ)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidin-2-il]-propanoico

3-[(2R,4EZ)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidin-2-il]-propanoato de metilo

[(2S,4EZ)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidin-2-il]-acetato de ciclopentilo

3-[(2R,4EZ)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidin-2-il]-propanoato de ciclopentilo

2-[(2S,4EZ)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidin-2-il]-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-acetamida

3-[(2R,4EZ)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidin-2-il]-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-propanamida

2-[(2S,4EZ)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-pirrolidin-2-il]-acetamida

3-[(2R,4EZ)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4- (metoxiimino) pirrolidin-2-il]-propanamida

O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-pirrolidin-3-ona

O-metiloxima de (3EZ,5R)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-5-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-pirrolidin-3-ona

N-(2-aminofenil)-2-[(2S,4EZ)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-pirrolidin-2-il]-acetamida

N-(2-aminofenil)-3-[(2R,4EZ)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-pirrolidin-2-il]-propanamida

O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)pirrolidin-3-ona

O-metiloxima de (3EZ,5R)-5-[2-(1H-benzimidazol-2-il)etil]-1-(bifenil-4-ilcarbonil)pirrolidin-3-ona

O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-5-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-pirrolidin-3-ona

O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-5-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-pirrolidin-3-ona

O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-5-{[3-(2-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-metil}pirrolidin-3-ona

O-metiloxima de (3EZ,5R)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-5-{2-[3-(2-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-etil}pirrolidin-3-ona.

10. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como un medicamento.

11. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 así como sus isómeros, formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y mezclas, así como sus sales para su uso en la prevención y/o el tratamiento de parto prematuro, nacimiento prematuro o dismenorrea.

12. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 1 a 9, para su uso en el tratamiento de trastornos que requieren la modulación del receptor de oxitocina.

13. El derivado de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 12, para su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos asociados con la actividad del receptor de oxitocina.

14. El derivado de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en el que dicha modulación consiste en el bloqueo del receptor de oxitocina o en la antagonización de la unión de oxitocina a su receptor.

15. Una composición farmacéutica que contiene un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y su vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables.

16. Un método para preparar un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende la etapa de hacer reaccionar el ácido carboxílico (II) con un alcohol (III)

en el que R¹, R², R³ y n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

17. Un método para preparar un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende la etapa de hacer reaccionar el ácido carboxílico (II) con una amina (XIII)

en el que R¹, R², R³, R⁴ y n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

18. Un método para preparar un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende la etapa de hacer reaccionar el ácido carboxílico (II) con una amidoxima (XIV)

en el que R¹, R², R³ y n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

19. El uso de un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para:

        (i)        la prevención y/o el tratamiento de parto prematuro; nacimiento prematuro o dismenorrea; o

        (ii)        el tratamiento de trastornos que requieren la modulación del receptor de oxitocina.