DERIVADOS DE NUCLEOSIDOS Y USO TERAPEUTICO DE LOS MISMOS.

El uso, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo,

de un compuesto que es un nucleósido de la siguiente fórmula I'':

Derivados de nucleósidos y uso terapéutico de los mismos.

Campo de la invención

Esta solicitud se refiere a compuestos nucleósidos, y métodos sintéticos relacionados, y sus composiciones para uso en métodos terapéuticos para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, que incluyen cánceres, administrando compuestos nucleósidos.

Antecedentes de la invención

Se necesitan nuevos compuestos nucleósidos como moléculas terapéuticas para el tratamiento de trastornos tales como cánceres. Se necesitan métodos para usar tanto los conocidos como los nuevos compuestos nucleósidos para el tratamiento de trastornos particulares.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es un gráfico que muestra la inhibición del crecimiento del tumor por RX-3117 en ratones sin pelo inyectados subcutáneamente con células de carcinoma de colon humano HCT116.

Sumario de la invención

Se sintetizaron y analizaron una serie de compuestos nucleósidos para ver sus actividades terapéuticas, incluyendo las actividades anti-cáncer. Se demuestra que los compuestos nucleósidos de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, que incluyen tumores, tales como tumores de pecho, tumores de colon, tumores de pulmón y tumores de estómago.

Descripción detallada de la invención

El término "nucleósido" y las expresiones "compuesto nucleósido", y "derivado de nucleósido" se usan intercambiablemente en esta solicitud para significar compuestos de fórmula I o II, como se define a continuación. Todos los términos científicos y técnicos usados en esta solicitud tienen significados comúnmente usados en la técnica a menos que se especifique de otro modo. Tal como se usan en esta solicitud, las siguientes palabras o frases tienen los significados especificados.

Tal como se usa aquí, "vehículo farmacéuticamente aceptable" quiere decir cualquier material que, cuando se combina con un compuesto de la invención, permite que el compuesto retenga la actividad biológica, tal como la capacidad para potenciar la actividad antibacteriana de mastocitos y macrófagos. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, cualquiera de los vehículos farmacéuticos estándar tales como una disolución salina tamponada con fosfato, agua, emulsiones tales como emulsiones aceite/agua, y varios tipos de agentes humectantes. Las composiciones que comprenden tales vehículos se formulan por métodos convencionales bien conocidos (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Chapter 43, 14^th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa.).

El término "conjugado" quiere decir un compuesto formado como un composite entre dos o más moléculas. Más específicamente, en la presente invención, el derivado nucleósido puede estar unido, por ejemplo, covalentemente unido, a restos dirigidos específicos de la célula que forman un compuesto conjugado para el suministro eficiente y específico del agente a una célula de interés.

La frase "resto dirigido" quiere decir una molécula que sirve para suministrar el compuesto de la invención a un sitio específico para la actividad deseada. Los restos dirigidos incluyen, por ejemplo, moléculas que unen específicamente moléculas sobre una superficie celular específica. Tales restos dirigidos útiles en la invención incluyen anticuerpos de antígeno anti-superficie celular. Las citoquinas, que incluyen interleuquinas y factores tales como el factor que estimula el granulocito/macrófago (GMCSF) son también restos dirigidos específicos, que se sabe que se unen a células específicas que expresan altos niveles de sus receptores.

La expresión "resto profármaco" es un grupo de substitución que facilita el uso de un compuesto de la invención, por ejemplo, facilitando la entrada del fármaco dentro de las células o la administración del compuesto. El resto profármaco se puede escindir del compuesto, por ejemplo, por medio de enzimas de escisión in vivo. Los ejemplos de restos profármaco incluyen grupos fosfato, uniones péptido, y azúcares, restos que se pueden hidrolizar in vivo.

"Tratar" quiere decir inhibir, reducir, modular, mejorar, o bloquear por lo menos un síntoma que caracteriza un estado patológico, en un sujeto amenazado, o afectado por el estado.

Un "trastorno hiperproliferativo" es un trastorno caracterizado por la proliferación anormal de células, y genéricamente incluye trastornos de la piel tales como psoriasis así como tumores benignos y malignos de todos los sistemas orgánicos. Esta última clase de trastornos hiperproliferativos incluye, por ejemplo, carcinomas de pecho (incluyendo carcinomas lobulares y de conductos) y otros tumores sólidos, carcinomas, sarcomas, y cánceres que incluyen carcinomas del pulmón como carcinoma de células pequeñas, carcinoma de células grandes, carcinoma escamoso, y adenocarcinoma, mesotelioma del pulmón, adenocarcinoma colorectal, carcinoma de estómago, adenocarcinoma prostático, carcinoma de ovario tal como cistadenocarcinoma seroso y cistadenocarcinoma mucinoso, tumores de células germinales del ovario, carcinomas testiculares, y tumores de células germinales, adenocarcinoma pancreático, adenocarcinoma biliar, carcinoma hepatocelular, carcinoma de vejiga que incluye carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma, y carcinoma escamoso, adenocarcinoma de células renales, carcinomas endometriales que incluyen adenocarcinomas y tumores Mullerianos mixtos (carcinosarcomas), carcionomas del endocervix, ectocervix, y vagina tales como adenocarcinoma y carcinoma escamoso, tumores de la piel como carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, melanoma, y tumores de apéndices cutáneos, carcinoma esofágico, carcinomas de la nasofaringe y orofaringe que incluyen carcinoma escamoso y adenocarcinomas, carcinomas de las glándulas salivares, tumores del cerebro y del sistema nervioso central que incluyen tumores de origen glial, neuronal, y meníngeo, tumores del nervio periférico, sarcomas del tejido blando y sarcomas de hueso y cartílago.

La presente invención comprende compuestos nucleósidos y sus compuestos para uso en el tratamiento de un trastorno, enfermedad o estado hiperproliferativo en un sujeto (por ejemplo, un paciente humano u otro sujeto animal). Los compuestos para su uso según la invención comprenden administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto nucleósido según la invención. Tal tratamiento, por ejemplo, puede prevenir, mejorar, y/o inhibir los síntomas del estado hiperproliferativo, y/o puede prevenir o inhibir la proliferación o crecimiento celular, por ejemplo, en un tumor, tal como un neoplasma maligno. Una estrategia de tratamiento descrita aquí disminuiría la carga tumoral, por lo menos hasta un grado medible, y mejoraría la supervivencia de pacientes que sufren un estado hiperproliferativo. Entre las enfermedades, trastornos y estados susceptibles de tratamiento por agentes de la invención están los neoplasmas, y más específicamente tumores de varios orígenes (pulmón, colon, estómago, músculo liso, esófago, linfoma no Hodgkin, y cáncer de pulmón de células no pequeñas, etc.).

Los compuestos útiles en los métodos de la invención incluyen nucleósidos que tienen la fórmula I:

en la que Y=H o OH y X=H, F, Cl, Br, I, o CH₃.

También están incluidos los compuestos que tienen la fórmula II:

en la que Y=H o OH y X=H, F, Cl, Br, o I. Aunque se ilustra en las conformaciones estereoquímicas basadas en azúcares naturales, la invención incluye los estereoisómeros relacionados, y mezclas. Los estereoisómeros relacionados incluyen enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, y mezclas racémicas y mezclas de dos o más diastereoisómeros. La invención incluye también sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.

Los compuestos de la invención pueden ser muy activos contra una amplia gama de enfermedades hiperproliferativas, incluyendo tumores. Por ejemplo, los compuestos según la invención pueden ser activos contra tumores del ovario, tumores del pecho, tumores cervicales, tumores de la próstata, tumores del hígado, tumores de pulmón, tumores de riñón, tumores de colon,...

1. El uso, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, de un compuesto que es un nucleósido de la siguiente fórmula I':

en la que:

Y es H o OH; y

X es H, F, Cl, Br, I o CH₃;

o la siguiente fórmula II':

en la que:

Y es H o OH; y

X es H, F, Cl, Br o I;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho trastorno antiproliferativo comprende un tumor.

3. El uso según la reivindicación 2, en el que dicho tumor se selecciona de tumores del ovario, tumores del pecho, tumores cervicales, tumores de la próstata, tumores del hígado, tumores pulmonares, tumores renales, tumores de colon, tumores pancreáticos, tumores cerebrales, tumores del estómago y melanoma.

4. Un compuesto que es un nucleósido de la siguiente fórmula III: @lin

en la que:

Y es H o OH; y

X es H, F, Cl, Br, I o CH₃;

con la condición de que, cuando A es

X no es CH₃;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, o un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el nucleósido tiene la siguiente fórmula I:

en la que:

Y es H o OH; y

X es H, F, Cl, Br, I o CH₃;

o la siguiente fórmula II:

en la que:

Y es H o OH; y

X es H, F, Cl, Br o I.

6. Un compuesto según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, o un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el nucleósido es:

7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 que tiene un IC₅₀ no mayor de 10 µm con respecto a por lo menos una línea celular para un tumor seleccionado de tumores del ovario, tumores del pecho, tumores cervicales, tumores de la próstata, tumores del hígado, tumores de pulmón, tumores de riñón, tumores de colon, tumores pancreáticos, tumores cerebrales, tumores de estómago y melanoma.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que dicha línea celular se selecciona de OVCAR-3 humano para tumores del ovario, MCF-7 o MDA-MB-231 para tumores del pecho, HeLa para tumores cervicales, PC3 o LNCap para tumores de la próstata, HepG2 para tumores del hígado, A549 o NCI-H226 para tumores de pulmón, UMRC2 para tumores de riñón, HT-29 o HCT116 para tumores de colon, PANC-1 para tumores pancreáticos, U251 para tumores cerebrales, MKN-45 para tumores de estómago y SK-MEL-28 para melanoma.

10. Un compuesto según la reivindicación 8 o la reivindicación 9 que tiene un IC₅₀ no mayor de 1,0 µm.

11. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 y 8 a 10 para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por medio de terapia.

12. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 y 8 a 10 para uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo.

13. Un procedimiento para producir un compuesto que es un nucleósido de la siguiente fórmula I:

en la que:

Y es H o OH; y

X es H, F, Cl, Br, I o CH₃;

o la siguiente fórmula II:

en la que:

Y es H o OH; y

X es H, F, Cl, Br o I;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;

comprendiendo el procedimiento por lo menos una etapa seleccionada de:

en la que B se selecciona de terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, bencilo y tritilo.