Derivados de 3-arilisoquinolinamina sustituida en la posición 5, 6 o 7 como agentes antitumorales.

Un compuesto según la fórmula D

en la que n es 1;

X es C;

R1, R2 y R3 son independientemente H, NH2, NHR5 o N (R5) 2; R4 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre H, 3, 4-metilendióxido, halógeno, -O-R5 y

R5 opcionalmente sustituido con -O-R5; R5 es alquilo C1-C6; y

cuando hay más de un grupo R5, cada uno de los grupos R5 puede ser igual o diferente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto no sea un compuesto que tiene R1 ≥ R2 ≥ R3 ≥ H.

Derivados de 3-arilisoquinolinamina sustituida en la posición 5, 6 ó 7 como agentes antitumorales

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de 3-aril-isoquinolinamina sustituida en la posición 5, 6 ó 7, sus sales farmacológicamente aceptables, y a composiciones que contienen dichos compuestos y sus procedimientos terapéuticos para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, incluyendo cánceres, mediante la administración de compuestos de 3-aril-isoquinolinamina sustituida en la posición 5, 6 ó 7.

Antecedentes de la invención

Los agentes quimioterapéuticos destruyen las células tumorales mediante la interferencia con diversas etapas del proceso de división celular. Hay una serie de clases de agentes quimioterapéuticos, incluyendo agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, carmustina, cisplatino) , antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato, 5-FU, gemcitabina) , antibióticos citotóxicos (por ejemplo, doxorrubicina, mitomicina) y derivados de plantas (por ejemplo, paclitaxel, vincristina, etopósido) . La quimioterapia se usa como un tratamiento primario para leucemias, otros cánceres sanguíneos y cánceres sólidos metastásicos o inoperables.

Los agentes quimioterapéuticos actuales adolecen de varios problemas, incluyendo eficacia limitada, efectos secundarios adversos debilitantes y desarrollo de resistencia a múltiples fármacos.

Resumen de la invención

Una serie de compuestos de 3-arilisoquinolinamina sustituida en la posición 5, 6 ó 7 se sintetizaron y analizaron para actividades terapéuticas, incluyendo actividades anticancerosas. Se ha demostrado que los compuestos de 3arilisoquinolinamina sustituida en la posición 5, 6 ó 7 de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, incluyendo tumores, tales como tumores de próstata, tumores de colon, tumores pancreáticos y tumores ováricos.

La presente invención está dirigida a nuevos compuestos y derivados de 3-aril-isoquinolinamina sustituida en la posición 5, 6 ó 7. La presente invención está dirigida también al uso de derivados de 3-arilisoquinolinamina sustituida en la posición 5, 6 ó 7 como agente antitumoral.

Descripción detallada de la invención

Las expresiones "3-arilisoquinolinamina sustituida en la posición 5, 6 ó 7", "compuesto de 3-arilisoquinolinamina sustituida en la posición 5, 6 ó 7" y "derivado de 3-arilisoquinolinamina sustituida en la posición 5, 6 ó 7 "se usan de manera intercambiable en la presente solicitud para hacer referencia a compuestos de fórmula D, tal como se define a continuación. Todos los términos científicos y técnicos usados en la presente solicitud tienen los significados usados comúnmente en la técnica a menos que se especifique lo contrario. Tal como se usa en la presente solicitud, las siguientes palabras o frases tienen los significados especificados.

Tal como se usa en la presente memoria, "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa cualquier material sólido o líquido que, cuando se combina con un compuesto de la invención, permite que el compuesto retenga la actividad biológica, tal como la capacidad de potenciar la actividad antibacteriana de los mastocitos y los macrófagos. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, cualquiera de los vehículos farmacéuticos estándar, tales como una solución salina tamponada con fosfato, agua, emulsiones tales como emulsiones de aceite/agua, y diversos tipos de agentes humectantes. Las composiciones que comprenden dichos vehículos se formulan mediante procedimientos convencionales bien conocidos (véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Capítulo 43, 14a Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA) .

El término "conjugado" significa un compuesto formado como una composición entre dos o más moléculas. Más específicamente, en la presente invención, el derivado de 3-arilisoquinolinamina sustituida en la posición 5, 6 ó 7 puede estar unido, por ejemplo, unido covalentemente, a fracciones de direccionamiento específico a células que forman un compuesto conjugado para un suministro eficiente y específico del agente a una célula de interés.

La frase "fracción de direccionamiento " hace referencia a una molécula que sirve para suministrar el compuesto de la invención a un sitio específico para la actividad deseada. Las fracciones de direccionamiento incluyen, por ejemplo, moléculas que se unen específicamente a moléculas sobre una superficie celular específica. Dichas fracciones de direccionamiento útiles en la invención incluyen anticuerpos contra antígenos de superficie celular. Las citoquinas, incluyendo interleucinas y factores tales como factor estimulante de granulocitos/macrófagos (GMCSF) son también fracciones de direccionamiento específico, que se sabe que se unen a células específicas que expresan niveles altos de sus receptores.

El término "fracción de profármaco" es un grupo sustituyente que facilita el uso de un compuesto de la invención, por ejemplo, facilitando la entrada del fármaco en las células o la administración del compuesto. La fracción de profármaco puede escindirse del compuesto, por ejemplo, mediante enzimas de escisión in vivo. Los ejemplos de fracciones de profármaco incluyen grupos fosfato, enlazadores peptídicos y azúcares, cuyas fracciones pueden ser hidrolizadas in vivo.

El término "trastorno hiperproliferativo" se refiere a trastornos caracterizados por una proliferación anormal o patológica de células, por ejemplo, tumores, cánceres, tejido neoplásico y otros trastornos hiperproliferativos premalignos y no neoplásicos o no malignos.

Los ejemplos de tumores, cánceres y tejido neoplásico que pueden ser tratados mediante la presente invención incluyen, pero no se limitan a, trastornos malignos tales como cánceres de mama; osteosarcomas; angiosarcomas; fibrosarcomas y otros sarcomas; leucemias; linfomas, tumores de seno; cánceres de ovario, de uretra, de vejiga, de próstata y otros cánceres genitourinarios; cánceres de colon, esófago y estómago y otros cánceres gastrointestinales, cánceres de pulmón; mielomas, cánceres pancreáticos, cánceres de hígado, cánceres de riñón, cánceres endocrinos; cánceres de piel, tumores del cerebro y del sistema nervioso central y periférico (CNS) , malignos o benignos, incluyendo gliomas y neuroblastomas.

Los ejemplos de trastornos hiperproliferativos premalignos y no neoplásicos o no malignos incluyen, pero no se limitan a, trastornos mielodisplásicos; carcinoma cervical in situ; poliposis intestinal familiar, tal como el síndrome de Gardner; leucoplasias orales; histiocitosis; queloides; hemangiomas; estenosis arterial hiperproliferativa, artritis inflamatoria, hiperqueratosis y erupciones papuloescamosas, incluyendo artritis. También se incluyen las enfermedades hiperproliferativas inducidas por virus, tales como enfermedad inducida por verrugas y por EBV (es decir, mononucleosis infecciosa) , formación de cicatrices y similares. Los procedimientos de tratamiento divulgados en la presente memoria pueden emplearse con cualquier sujeto conocido o sospechoso de portar o en riesgo de desarrollar un trastorno hiperproliferativo tal como se define en la presente memoria.

Tal como se usa en la presente memoria, "tratamiento" de un trastorno hiperproliferativo se refiere a procedimientos de eliminación, de inhibición o de ralentización del crecimiento o aumento de tamaño de un cuerpo o población de células hiperproliferativas o el crecimiento tumoral o canceroso, reduciendo el número de células hiperproliferativas, o previniendo la propagación a otros sitios anatómicos, así como la reducción del tamaño de un crecimiento hiperproliferativo o del número de células hiperproliferativas. Tal como se usa en la presente memoria, "tratamiento" no pretende implicar necesariamente la curación o la abolición total de los crecimientos hiperproliferativos. Tal como se usa en la presente memoria, una cantidad eficaz para el tratamiento es una cantidad eficaz para resultar en la eliminación, la ralentización de la tasa de crecimiento de las células hiperproliferativas, la disminución del tamaño de un cuerpo de células hiperproliferativas y/o la reducción del número de células hiperproliferativas. El agente potenciador (o agentes potenciadores) se incluye en una cantidad suficiente para mejorar la actividad del primer compuesto, de manera que los dos (o más) compuestos juntos tienen una mayor... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto según la fórmula D

en la que n es 1;

X es C; R1, R2 y R3 son independientemente H, NH2, NHR5 o N (R5) 2; R4 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre H, 3, 4-metilendióxido, halógeno, -O-R5 y

R5 opcionalmente sustituido con -O-R5; R5 es alquilo C1-C6; y

cuando hay más de un grupo R5, cada uno de los grupos R5 puede ser igual o diferente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto no sea un compuesto que tiene R1 = R2 = R3 = H.

2. Compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo, seleccionado de entre el grupo que tiene:

(a) n = 1, X = C, R1 = dimetilamino, R2 = R3 = H y R4 es seleccionado de entre hidrógeno, 2-metilo, 3, 4-dimetoxi y 20 2, 6-dimetilo;

(b) n = 1, X = C, R1 = R3 = H, R2 = dimetilamino, y R4 = 3-metoxi; y

(c) n = 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 = dimetilamino, y R4 es seleccionado de entre 3-metoxi, 3-metilo, 3, 4-dimetoxi y 3, 5-dimetoxi.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo, seleccionado de entre el grupo que tiene: 25 (a) n = 1, X = C, R1 = R3 = H, R2 = dimetilamino, y R4 = 3-metoxi; y

(b) n = 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 = dimetilamino, y R4 es seleccionado de entre 3-metoxi, 3-metilo, 3, 4-dimetoxi y 3, 5-dimetoxi.

4. Compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo, seleccionado de entre el grupo que tiene:

(a) n = 1, X = C, R1 = R3 = H, R2 = dimetilamino, y R4 = 3-metoxi; y 30 (b) n = 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 = dimetilamino, y R4 es seleccionado de entre 3-metoxi, 3-metilo y 3, 5-dimetoxi.

5. Compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo, seleccionado del grupo que tiene n = 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 = dimetilamino, y R4 es seleccionado de entre 3-metoxi y 3-metilo.

6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según una

cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente 35 farmacéuticamente aceptable.

7. Compuesto de fórmula D para su uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo

en la que n es 1; X es C;

R1, R2 y R3 son independientemente H, NH2, NHR5 o N (R5) 2;

R4 es uno o dos sustituyentes seleccionados de entre H, 3, 4-metilendióxido, halógeno, -O-R5 o R5 opcionalmente sustituido con -O-R5;

R5 es alquilo C1-C6; y

cuando hay más de un grupo R5, cada uno de los grupos R5 puede ser igual o diferente

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto no sea un compuesto que tenga R1 = R2 = R3 = H.

8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que el compuesto o una sal del mismo se selecciona de entre el grupo que tiene:

(a) n = 1, X = C, R1 = dimetilamino, R2 = R3 = H y R4 es seleccionado de entre hidrógeno, 2-metilo, 3, 4-dimetoxi y 2, 6-dimetilo;

(b) n = 1, X = C, R1 = R3 = H, R2 = dimetilamino, y R4 = 3-metoxi; y

(c) n = 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 = dimetilamino, y R4 es seleccionado de entre 3-metoxi, 3-metilo, 3, 4-dimetoxi y 3, 5-dimetoxi.

9. Compuesto según la reivindicación 7, en el que el compuesto o una sal del mismo se selecciona de entre el grupo que tiene:

(a) n = 1, X = C, R1 = R3 = H, R2 = dimetilamino, y R4 = 3-metoxi; y

(b) n = 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 = dimetilamino, y R4 es seleccionado de entre 3-metoxi, 3-metilo, 3, 4-dimetoxi y 3, 5-dimetoxi.

10. Compuesto según la reivindicación 7, en el que el compuesto o una sal del mismo se selecciona de entre el grupo que tiene:

(a) n = 1, X = C, R1 = R3 = H, R2 = dimetilamino, y R4 = 3-metoxi; y

(b) n = 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 = dimetilamino, y R4 es seleccionado de entre 3-metoxi, 3-metilo y 3, 5-dimetoxi.

11. Compuesto según la reivindicación 7, en el que el compuesto o una sal del mismo se selecciona de entre el grupo que tiene n = 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 = dimetilamino, y R4 se selecciona de entre 3-metoxi y 3-metilo.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en el que dicho trastorno hiperproliferativo comprende un tumor.

13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que el tumor es seleccionado de entre tumores de mama, tumores de próstata, tumores de colon, tumores de ovario, tumores de riñón, tumores de páncreas, glioblastoma y melanoma.

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en el que el compuesto o una sal del mismo son conjugados a una fracción de direccionamiento, opcionalmente mediante un agente de unión.