Compuestos que tienen la siguiente fórmula general:

Derivados de isoxazol y su uso como inhibidores de la ciclooxigenasa.

Antecedentes de la técnica

La expresión "fármacos antiinflamatorios no esteroideos" (AINE) se refiere a una clase de fármacos que se ha conocido durante mucho tiempo y que puede reducir la inflamación, el dolor y la fiebre. La expresión "no esteroideo" distingue estos fármacos de los corticosteroides con una actividad antiinflamatoria, que son agentes con una actividad antiinflamatoria más marcada, pero que presentan efectos secundarios importantes y significativos. Los fármacos más conocidos y usados que pertenecen a la clase de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), por ejemplo, son ácido acetilsalicílico (Aspirina®) y los salicilatos correspondientes, ibuprofeno (disponible actualmente en el mercado como Advil® y Motrin®), naproxeno (disponible actualmente en el mercado como Naprelan® y Aleve®) e indometacina (disponible actualmente en el mercado como Indocin®).

Se ha determinado que estos fármacos actúan por medio de un mecanismo de acción que bloquea la síntesis de prostaglandina a través de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX), también conocida como prostaglandina G/H sintasa (PGHS). A través de este mecanismo de acción, los fármacos que pertenecen a la clase de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) muestran, junto a la acción antiinflamatoria, efectos secundarios negativos sobre el aparato gastrointestinal, puesto que la síntesis de prostaglandinas está implicada en ambos procesos. Por tanto, durante muchos años se creyó que era imposible obtener fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que no se caracterizaran por efectos secundarios significativos sobre el sistema gastrointestinal. Posteriormente, tras haber demostrado que la enzima ciclooxigenasa (COX), que cataliza la conversión de ácido araquidónico en prostaglandina y tromboxano, existe en dos isoformas, conocidas como COX-1 y COX-2, que se demostró que están codificadas por dos genes diferentes, también se determinó que la forma indicada como ciclooxigenasa-1 (COX-1) se expresa prácticamente de manera constitutiva en todos los tejidos y por tanto se indica como "constitutiva", mientras que la forma ciclooxigenasa-2 (COX-2) se expresa en respuesta a estímulos, por ejemplo de naturaleza inflamatoria, y se indica como "inducida", aunque se conocen muchas excepciones a la generalización proporcionada anteriormente.

En particular, la COX-1 de forma "constitutiva" está implicada en la actividad del tubo digestivo, mientras que la isoforma COX-2 "inducida" está implicada en el proceso inflamatorio.

Por tanto aparece claramente la necesidad de desarrollar nuevos fármacos que inhiban selectivamente la COX-2 de forma "inducida", implicada en el proceso inflamatorio y cuyos fármacos no sean inhibidores, o al menos no inhibidores selectivos, de sólo la COX-1 de forma "constitutiva", evitando así incluso efectos secundarios adversos graves sobre el sistema gastrointestinal. Por tanto, los inhibidores selectivos de la COX-2 tienen una actividad farmacológica significativa como fármacos antiinflamatorios no esteroideos para el tratamiento de síndromes de dolor agudo y trastornos crónicos de naturaleza inflamatoria. Por ejemplo, un inhibidor selectivo de la COX-2 tal como rofecoxib, celecoxib (disponible actualmente en el mercado con el nombre de Celebrex®) y valdecoxib (disponible actualmente en el mercado con el nombre de Bextra®) se usan ventajosamente para el tratamiento de artritis reumatoide, artrosis y para el tratamiento de dolor agudo asociado, por ejemplo, con cirugía dental y con dismenorrea primaria. Recientemente, rofecoxib, nombre comercial Vioxx®, se retiró del mercado debido a datos que se derivaban de un estudio llevado a cabo en pacientes que se trataron quienes mostraron una incidencia de infarto de miocardio en comparación con el grupo que no se trató. De hecho, este producto, aunque se demostró una buena actividad antiinflamatoria y la ausencia de efectos secundarios sobre el sistema gastrointestinal, mostró, en base de estos estudios iniciales, efectos secundarios significativos y graves sobre el sistema cardiovascular. Por este motivo se han llevado a cabo varios estudios para evaluar cualquier efecto secundario sobre el sistema cardiovascular de inhibidores selectivos de la COX-2 como producto antiinflamatorio.

Por tanto parece claro que el uso de derivados conocidos como inhibidores de la COX-2 implica una serie de efectos secundarios peligrosos y constantes en el campo cardiovascular, con respecto a los qué se han demostrado para los fármacos antiinflamatorios no esteroideos que se han usado desde hace mucho tiempo.

Por otro lado, estos compuestos siguen siendo fármacos altamente eficaces para el tratamiento de estados inflamatorios, especialmente de grado medio y grave y por tanto es importante interpretar correctamente los efectos secundarios más significativos sobre el sistema cardiovascular que se han revelado recientemente.

Además, durante los estudios de los inhibidores de la ciclooxigenasa, se demostró un papel significativo de la COX-1 de forma constitutiva en el desarrollo de patologías carcinogénicas, en particular en el desarrollo de poliposis intestinal y en la aparición de carcinomas cutáneo y de ovario. Paralelamente, también se observó que la COX-1 desempeña un papel importante en la aparición, por ejemplo tras una cirugía, de dolor medio y fuerte. Además, se observó que la administración de inhibidores de la COX-1 puede ser útil en la prevención y/o el tratamiento de aterosclerosis. Por tanto es importante seleccionar e identificar inhibidores de la ciclooxigenasa específicos incluso de la forma COX-1 "constitutiva".

El documento WO2004/017968 da a conocer derivados de isoxazol sustituido que tienen una acción inmunomoduladora y/o que inhiben la liberación de citocinas, adecuados para tratar enfermedades asociadas con el sistema inmunitario.

El documento WO03/087062 da a conocer derivados de 4-(heterociclil)-bencenosulfoximina, en los que el anillo heterociclo puede ser entre otros un isoxazol, útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, especialmente en las que las prostaglandinas desempeñan un papel fisiopatológico.

El documento WO02/083655 da a conocer, entre otros, derivados de isoxazol sustituido con aminosulfonilbenceno, útiles para el tratamiento de la inflamación y de otros trastornos mediados por la ciclooxigenasa-2.

Los documentos WO01/81332 y EP1251126 dan a conocer compuestos de 2-fluorobencenosulfonilo en los que el anillo de benceno puede estar sustituido con, entre otros, un isoxazol, útiles para tratar trastornos mediados por la ciclooxigenasa-2 tales como inflamación.

El documento WO 03/029230 da a conocer un método para preparar compuestos de bencenosulfonilo, en particular un método para la preparación de 4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida (valdecoxib), que es útil para tratar trastornos relacionados con la COX-2. Los compuestos citados específicamente son los siguientes: valdecoxib, parecoxib y parecoxib sódico.

El documento WO 96/25405 da a conocer isoxazol sustituido para el tratamiento de la inflamación. Todos los compuestos de fórmula (III) se preparan mediante métodos sintéticos que son diferentes del proceso según se reivindica en la presente invención, también incluido valdecoxib. 3,4-difenil-5-metilisoxazol según D10 es sólo un producto intermedio de reacción y no se aísla.

El documento EP 0 633 254 A1 da a conocer derivados de isoxazol representados por la fórmula general (1) que se notifican como inhibidores de la lipoxigenasa y ciclooxigenasa.

J. Med. Chem. 2000, 43, 775-7 notifica la síntesis de valdecoxib, 3,4-difenil-5-hidroxi-5-metilisoxazolina.

En J. Med. Chem. 2004, 47, 4881-4889 se notifica la síntesis y la evaluación farmacológica de varios diarilisoxazoles. En particular, da a conocer la preparación de 3,4-difenil-5-metilisoxazol, 3,4-difenil-5-etilisoxazol, 3-(5-cloro-2-furil)-4-fenil-5-metilisoxazol y valdecoxib mediante una metodología sintética novedosa.

Objetos de la invención

El objeto de la presente invención es proporcionar una clase de compuestos inhibidores de la ciclooxigenasa (COX-1 y/o COX-2), que muestran una actividad farmacológica y que por tanto se usan en el tratamiento de la inflamación, en la prevención y el tratamiento de carcinomas, en particular intestinal, de ovario y cutáneo, y en el tratamiento de síndromes de dolor, en particular que resultan de una cirugía....

1. Compuestos que tienen la siguiente fórmula general:

en la que:

R es un alquilo C₁-C₅ lineal, ramificado, no sustituido;

R₁ es 5-cloro-2-furilo,

R₂ es fenilo.

2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque

R es un alquilo C₁-C₅ lineal.

3. Compuestos según la reivindicación 2, caracterizados porque R se elige como metilo (CH₃) o etilo (CH₃CH₂).

4. Compuestos según la reivindicación 3, caracterizados porque R se elige como metilo (CH₃).

5. Uso de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento como inhibidor de la COX-1/COX-2 para el tratamiento de síndromes inflamatorios, en la prevención y el tratamiento de carcinomas, en particular intestinal, de ovario y cutáneo, y en el tratamiento del dolor, en particular que se deriva de una cirugía.

6. Uso del compuesto 3-(5-clorofuran-2-il)-4-fenil-5-metilisoxazol (P6), según la reivindicación 5, para la fabricación de un medicamento como inhibidor de la COX-1 para el tratamiento de síndromes inflamatorios, en la prevención y el tratamiento de carcinomas, en particular intestinal, de ovario y cutáneo, y en el tratamiento del dolor, en particular que se deriva de una cirugía.

7. Uso de los compuestos según las reivindicaciones 5 ó 6, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de síndromes inflamatorios, en la prevención y el tratamiento de carcinomas, en particular intestinal, de ovario y cutáneo, y en el tratamiento de dolores, en particular que se derivan de una cirugía.

8. Compuesto 3-(5-clorofuran-2-il)-4-fenil-5-metilisoxazol (P6), para el uso como medicamento como inhibidor de la COX-1 para el tratamiento de síndromes inflamatorios, en la prevención y el tratamiento de carcinomas, en particular intestinal, de ovario y cutáneo, y en el tratamiento del dolor, en particular que se deriva de una cirugía.

9. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de síndromes inflamatorios, en la prevención y el tratamiento de carcinomas, en particular intestinal, de ovario y cutáneo, y en el tratamiento del dolor, en particular que se deriva de una cirugía.

10. Uso de los compuestos según las reivindicaciones 5 ó 6, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de aterosclerosis.