DERIVADOS DE INDOL-2-IL-PIPERAZIN-1-IL-METANONA.
Compuestos de la fórmula general
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/050998.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124,4070 BASEL.
Inventor/es: RICHTER, HANS, TAYLOR, SVEN, PLANCHER,JEAN-MARC, ROCHE,OLIVIER, NETTEKOVEN,MATTHIAS.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 12 de Mayo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D401/02 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen dos heterociclos.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D451/06 C07D […] › C07D 451/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos aza-8 biciclo [3.2.1] octano, aza-9 biciclo [3.3.1] nonano u oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano, p. ej. alcaloides del tropano o del granatano, escopolamina; Sus acetales cíclicos. › Atomos de oxígeno.
Clasificación PCT:
- A61K31/454 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pimozida, domperidona.
- A61P3/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D451/06 C07D 451/00 […] › Atomos de oxígeno.
Fragmento de la descripción:
Derivados de indol-2-il-piperazin-1-il-metanona.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de (1H-indol-2-il)-piperazin-1-il-metanona, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para tratar la obesidad y otros trastornos.
En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general
en la que
en los que
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la fórmula I son antagonistas y/o agonistas inversos del receptor de la histamina 3 (receptor de H3).
La histamina (2-(4-imidazolil)etilamina) es uno de los neurotransmisores aminérgicos que está ampliamente distribuido a través del cuerpo por ejemplo a través del tracto gastrointestinal (Burks, en Johnson L.R. (coord.), Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242, 1994). La histamina regula una variedad de acontecimientos patofisiológicos digestivos, por ejemplo la secreción del ácido gástrico, la motilidad intestinal (Leurs y col., Br. J. Pharmacol. 102, pp. 179-185, 1991), las respuestas vasomotoras, las respuestas inflamatorias intestinales y las reacciones alérgicas (Raithel y col., Int. Arch. Allergy Immunol. 108, 127-133, 1995). En el cerebro de los mamíferos se sintetiza la histamina en los cuerpos celulares histaminérgicos que se hallan centralizados en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo basal posterior. Desde allí los cuerpos celulares histaminérgicos se proyectan a varias regiones cerebrales (Panula y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 2572-2576, 1984; Inagaki y col., J. Comp. Neurol. 273, 283-300, 1988).
Según los conocimientos actuales, la histamina interviene en todas las acciones mencionadas, tanto en el SNC como en la periferia mediante cuatro receptores distintos de la histamina, los receptores de histamina H1, H2, H3 y H4.
Los receptores de H3 están localizados predominantemente en el sistema nervioso central (SNC). En su condición de autorreceptores, los receptores H3 inhiben constitutivamente la síntesis y secreción de la histamina en las neuronas histaminérgicas (Arrang y col., Nature 302, 832-837, 1983; Arrang y col., Neuroscience 23, 149-157, 1987). En su condición de heterorreceptores, los receptores H3 modulan además la liberación de otros neurotransmisores, tales como la acetilcolina, la dopamina, la serotonina y la norepinefrina, entre otros, tanto en el sistema nervioso central como en los órganos periféricos, como son los pulmones, el sistema cardiovascular y el tracto gastrointestinal (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 107, 919-923, 1982; Blandina y col., en The Histamine H3 Receptor (Leurs, R.L. y Timmermann, H., coord., pp. 27-40, 1998, Elsevier, Amsterdam, Holanda). Los receptores de H3 son constitutivamente activos, esto significa que incluso sin histamina exógena, el receptor está activado tónicamente. En el caso de un receptor inhibidor, por ejemplo el receptor H3, esta actividad inherente provoca la inhibición tónica de la liberación del neurotransmisor. Por ello puede ser importante que un antagonista del receptor H3R tenga también actividad de agonista inverso tanto para bloquear los efectos de la histamina exógena como para desplazar al receptor de su forma constitutivamente activa (inhibidora) a un estado neutro.
La amplia distribución de los receptores de H3 en el SNC de los mamíferos indica el rol fisiológico de este receptor. Por consiguiente se ha propuesto el potencial terapéutico como objetivo de desarrollo de nuevos fármacos para varias indicaciones.
La administración de ligandos H3R -ya sea como antagonistas, agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales- puede influir en los niveles de histamina o en la secreción de los neurotransmisores del cerebro y de la periferia y de este modo pueden ser útil para el tratamiento de diversos trastornos. Dichos trastornos incluyen la obesidad, (Masaki y col., Endocrinol. 144, 2741-2748, 2003; Hancock y col., European J. of Pharmacol. 487, 183-197, 2004), los trastornos cardiovasculares, por ejemplo el infarto de miocardio agudo, la demencia y los trastornos cognitivos, tales como el trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) y la enfermedad de Alzheimer, los trastornos neurológicos, tales como la esquizofrenia, la depresión, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson y ataques o convulsiones, trastornos de sueño,...
Reivindicaciones:
1. Compuestos de la fórmula general
en la que
en los que
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que A es S(O)2.
3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que A es C(O).
4. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que R1 se elige entre el grupo formado por:
5. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que R1 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C7 y halogen-alquilo C1-C7.
6. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que R1 es fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halógeno, halogen-alquilo C1-C7 y ciano, o fenil-alquilo C1-C7 cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halógeno, halogen-alquilo C1-C7 y ciano.
7. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que R1 es -NR5R6, en el que R5 y R6 con independencia entre sí se eligen entre alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C7, halogen-alquilo C1-C7 y fenilalquilo C1-C7, o en el que R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
8. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 3, en los que R1 es alcoxi inferior.
9. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en los que R2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C7, hidroxi-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7, halogenalquilo C1-C7, cianoalquilo C1-C7, y piridilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, ciano, morfolinilo y halógeno.
10. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R2 es hidrógeno.
11. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R2 es alquilo C1-C7.
12. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R2 es hidroxi-alquilo C1-C7 o halogen-alquilo C1-C7.
13. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R2 es piridilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, ciano, morfolinilo y halógeno.
14. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en los que R3 es halógeno o metilo.
15. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en los que R4 es
en el que R7 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7 y halogen-alquilo C1-C7 y m es el número 0 ó 1.
16. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, en los que R7 es isopropilo o 2,2,2-trifluoretilo.
17. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16, en los que m es el número 1.
18. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en los que R4 es
en el que R8 es alquilo C1-C7.
19. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por:
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-meta-nona,
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona,
4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de metilo,
4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de metilo,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
20. Un proceso para la obtención de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19, dicho proceso consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
en la que A, R1 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y RII es hidrógeno o tert-butoxicarbonilo, con un alcohol de la fórmula III
en la que R4 tiene el significado definido en la reivindicación 1,
en presencia de una trialquilfosfina o trifenilfosfina y de un compuesto azo para obtener un compuesto de la fórmula IA
en la que R2 es hidrógeno, y opcionalmente convertir un compuesto de la fórmula IB
en la que R2 es un grupo ya definido en la reivindicación 1 pero distinto de hidrógeno,
y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
21. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 así como un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
22. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 21 para el tratamiento y/o prevención de obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas, incluida la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, desequilibrio cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, cinetosis y trastornos de sueño, incluida la narcolepsia y otras enfermedades, incluida el asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales.
23. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
24. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para uso como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas, incluida la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, desequilibrio cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, cinetosis y trastornos de sueño, incluida la narcolepsia y otras enfermedades, incluida el asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales.
25. El uso de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas, incluida la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, desequilibrio cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, cinetosis y trastornos de sueño, incluida la narcolepsia y otras enfermedades, incluida el asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales.
26. El uso según la reivindicación 25 para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
27. El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de la obesidad en un paciente que está recibiendo también tratamiento con un inhibidor de lipasa.
28. El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de la diabetes de tipo II en un paciente que está recibiendo también tratamiento con un agente antidiabético.
29. El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de dislipidemias en un paciente que está recibiendo también tratamiento con un agente que reduce el nivel de lípidos.
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