Un compuesto representado por fórmula I:

Derivados de C-3-ciano-epotilona.

La presente solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de número de serie 60/363.441, presentada el 12 de marzo de 2.002.

La presente invención se refiere a compuestos de macrólidos sustituidos en 3-ciano que poseen actividad antitumoral, procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y al uso de estos compuestos para la fabricación de un medicamento.

Las epotilonas son compuestos de macrólidos que encuentran utilidad en el campo farmacéutico. Por ejemplo, las epotilonas A y B que tienen las estructuras:

se puede encontrar que ejercen efectos estabilizadores de microtúbulos similares a paclitaxel (TAXOL^@) y así ejercen actividad citotóxica contra células que proliferan rápidamente, tales como, células tumorales u otra enfermedad celular hiperproliferativa, véase Hofle, G., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. vol. 35, N.º: 13/14, 1567-1569 (1996); documento WO93/10121 publicado el 27 de mayo, 1993; y documento WO 97/19086 publicado el 29 de mayo, 1997.

El interés amplio en las epotilonas que se originó con el descubrimiento de su actividad estabilizadora de microtubulina se promovió por el hallazgo de que las epotilonas eran activas in vitro contra un número de líneas celulares cancerosas humanas resistentes a paclitaxel (Bollag, D.M. y col., Cancer Res., vol. 55, 2325-2333 (1995); Kowalski, R.J., y col., J. Biol. Chem., vol. 272, 2534-2541 (1997)). Adicionalmente, la síntesis total relativamente eficiente de epotilonas, comparada con aquella de paclitaxel ha conducido a esfuerzos exhaustivos en la síntesis de análogos de epotilona así como a la caracterización de su actividad biológica y de sus características de relación estructura/actividad (SAR). (Altmann, K.-H., y col. Curr. Opin. Chem. Biol., vol. 5, 424-431 (2001)).

Varios grupos han estado activos en esta área, incluyendo Danishefsky en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Research Center, Nicolaou en el Scripps Research Institute, Altmann en Novartis Pharma AG y Klar en Shering AG. Por ejemplo, el grupo de Danishefsky ha preparado y caracterizado la actividad biológica de derivados de 12,13-desoxiepotilona (Chou, T.-C. y col., Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 95, 9642 (1998)). El grupo de Nicolaou en el Scripps Research Institute ha sintetizado 12, 13-ciclopropilo, 12, 13-ciclobutilo y análogos de epotilona de cadena lateral de piridina relacionados. (Nicolaou, K.C., J. Amer. Chem. Soc., vol. 123, 9313-9323 (2001)). Los derivados de epotilona que contienen 16 sustituciones de halo se han preparado por el grupo en Schering AG (documento WO 00/49021). Adicionalmente, Altmann en Novartis Pharma AG ha sintetizado un análogo de epotilona en el que el resto tiazol está bloqueado con- formacionalmente por una funcionalidad bencenoide (Altmann, K.-H. y col., Chimica, vol. 54, n.º: 11.612-621 (2000)).

Ejemplos de compuestos de epotilona sustituidos en C-3 son aquellos que poseen un grupo éter, halo o sulfonilo (véase Schering AG, documento WO 00/66589); o donde C-2 y C-3 conjuntamente forman un enlace doble (véase Novartis, documentos WO 00/25929 y WO 00/37473).

Los derivados y análogos de epotilonas A y B se han sintetizado y probado frente a una diversidad de cánceres y otras enfermedades proliferativas anormales. Tales análogos se describen en Hofle, G., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 35, n.º: 13/14, 1567-1569 (1996); Nicolaou, K.C., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 36, n.º: 19, 2097-2103 (1997); Su, D.-S., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 36, n.º: 19, 2093-2097 (1997); Su, D.-S., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 36, 757-759 (1997); Meng, D., y col. J. Amer. Chem. Soc., vol. 119, 10073-10092 (1997); Yang, Z., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 36, 166-168 (1997); Nicolaou, K.C., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 36, 525-527 (1997); Nicolaou, K.C., y col., Nature, vol. 387, 268-272 (1997); Schinzer, D., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 36, 523-524 (1997); y Nicolaou, K.C., y col.,vol. 37, 2014-2045 (1998). Aunque las epotilonas A y B de producto natural han mostrado actividad citotóxica in vitro excelente contra líneas celulares cancerosas, quedan dificultades con respecto a su uso in vivo debido a una carencia de estabilidad, incluyendo estabilidad metabólica y toxicidad potencial (Lee, F., y col., Clin. Can. Res., vol. 7, 1429-1437 (2001)). Así, queda una necesidad en la técnica de compuestos de epotilona biológicamente activos con perfiles de estabilidad incrementada y seguridad incrementada.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de epotilona novedosos que poseen actividad antiproliferativa y antineoplásica y a procedimientos para preparación de estos compuestos. Además, la invención comprende compuestos de contenido farmacéutico de la invención. Adicionalmente, la invención comprende el uso de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o evitar enfermedades o trastornos proliferativos y cáncer primario o metastático usando los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para tratar o evitar cánceres que son sensibles a agentes de estabilización de microtúbulos.

En una realización, la invención se refiere a compuestos que se pueden clasificar generalmente como "compuestos de 3-cianoepotilona" que tienen la siguiente fórmula:

en la que:

Q se selecciona del grupo constituido por

M es O, NR₉, CR₁₀R₁₁;

X es O o NH;

R₁, R₂, R₃, R₄ y R₅ están seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno o alquilo inferior;

R₆ está seleccionado del grupo constituido por arilo, arilo sustituido y heterociclo;

R₇ y R₈ están seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido y ciano;

R₉ está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, -C(=O)R₁₂, -C(=O)OR₁₃, -S(O₂)R₁₄, -C(=O)NR₁₅R₁₆, -S(O₂)NR₁₇R₁₈ y -NR₁₉R₂₀;

R₁₀ y R₁₁ están seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, -C(=O)R₂₁, -C(=O)OR₂₂, -C(=O)NHR₃ y -NR₂₄R₂₅; y

R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄ y R₂₅ están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido y heterociclo con la condición de que

R₁₃ y R₁₄ no pueden ser hidrógeno;

R₁₅ y R₁₆, R₁₇ y R₁₈, R₁₉ y R₂₀, R₂₄ y R₂₅ pueden cada uno independientemente tomarse conjuntamente para formar un anillo heterocíclico; e

isómeros, clatratos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos.

En otra realización, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar una diversidad de afecciones administrando una cantidad efectiva terapéutica o profilácticamente de un compuesto de fórmula (I) a un animal, preferentemente un mamífero, especialmente un sujeto humano en necesidad de los mismos (referido en el presente documento como un "paciente"). Antes de la administración, uno o más compuestos de esta invención están típicamente formulados como una composición farmacéutica que contiene una cantidad de dosificación efectiva de uno o más de tales compuestos en combinación...

1. Un compuesto representado por fórmula I:

en la que:

Q se selecciona del grupo constituido por

M es O, NR₉, CR₁₀R₁₁;

X es O o NH;

R₁, R₂, R₃, R₄ y R₅ están seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno o alquilo inferior;

R₆ está seleccionado del grupo constituido por arilo, arilo sustituido y heterociclo;

R₇ y R₈ están seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido y ciano;

R₉ está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, R₁₂C=O, R₁₃OC=O, R₁₄SO₂, R₁₅R₁₆C=O, R₁₇R₁₈NSO₂ y NR₁₉R₂₀;

R₁₀ y R₁₁ están seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, R₂₁C=O, R₂₂OC=O, R₂₃NHC=O y NR₂₅R₂₅; y

R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄ y R₂₅ están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido y heterociclo con la condición de que

R₁₃ y R₁₄ no pueden ser hidrógeno;

R₁₅ y R₁₆, R₁₇ y R₁₈, R₁₉ y R₂₀, R₂₄ y R₂₅ pueden cada uno independientemente tomarse conjuntamente para formar un anillo heterocíclico; e

isómeros, clatratos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos, la expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; los términos "alquilo sustituido" y "alcoxi sustituido" se refieren a grupo alquilo o alcoxi sustituido con uno a cuatro o más sustituyentes, seleccionado de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, heterociclooxi, oxo, alcanoílo, arilo, ariloxi, aralquilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, amino disustituido en el que los dos sustituyentes en el grupo amino están seleccionados de alquilo, arilo, aralquilo, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono, alriltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos, y en la que, como se destaca anteriormente, los propios sustituyentes están adicionalmente sustituidos, tales sustituyentes adicionales están seleccionados del grupo constituido por halógeno, alquilo, alcoxi, arilo y aralquilo; la expresión "arilo" se refiere a grupos de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la parte de anillo; la expresión "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido a una entidad más grande a través de un grupo arilo; la expresión "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido con sustituyentes seleccionados a partir de alquilo; alquilo sustituido, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, heterociclooxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi y en los que el sustituyente puede estar adicionalmente sustituido con uno o más miembros seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, alquilo sustituido, arilo sustituido y aralquilo; la expresión "cicloalquilo" se refiere a sistemas de anillos hidrocarburo cíclicos saturados opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados de uno o más grupos alquilo como se describen anteriormente, o uno o más de los grupos descritos anteriormente como sustituyentes para grupos alquilo.

2. Un compuesto que es un regioisómero o estereoisómero de un compuesto de la reivindicación 1 o sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R₆ se selecciona del grupo constituido por:

pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, morfolinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo y triazolilo o sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es O.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es NH.

6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que M es O.

7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que M es NR₉.

8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que M es CR₁₀R₁₁.

9. El compuesto de la reivindicación 1 en el que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por:

y mezclas o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.

10. El compuesto de la reivindicación 1 en la que dicho compuesto está seleccionado del grupo constituido por:

11-hidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-5,9-dioxo-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0] heptadecano-7-carbonitrilo;

11-hidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-5,9-dioxo-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0] heptadecano-7-carbonitrilo; y

8-hidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-2,6-dioxo-azaciclohexadec-13-eno-4- carbonitrilo;

y sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

11. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más vehículos, excipientes y diluyentes farmacéuticamente aceptables.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 que comprende adicionalmente como un ingrediente activo adicional un agente terapéutico útil en el tratamiento de cáncer u otras enfermedades proliferativas.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 en la que dicho agente terapéutico útil en el tratamiento de cáncer u otras enfermedades proliferativas está seleccionado del grupo constituido por adriamicina, cisplatina, carboplatina, cimetidina, carminomicina, clorhidrato de mecloretamina, pentametilmelamina, tiotepa, tenipósido, ciclofosfamida, clorambucilo, demetoxihipocrelina A, melfalán, ifosfamida, trofosfamida, Treosulfán, podofilotoxina o derivados de podofilotoxina, fosfato de etopósido, tenipósido, etopósido, leurosidina, leurosina, vindesina, 9-aminocamptotecina, camptoirinotecán, crisnatol, Clorambucilo, megestrol, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, busulfán, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), lovastatina, ión 1-metil-4-fenilpiridinio, semustina, estaurosporina, estreptozocina, tiotepa, ftalocianina, dacarbazina, aminopterina, metotrexato, trimetrexato, tioguanina, mercaptopurina, fludarabina, pentastatina, cladribina, citarabina (ara C), porfiromicina, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, clorhidrato de doxorrubicina, leucovorina, ácido micofenólico, daunorrubicina, deferoxamina, floxuridina, doxifluridina, ratitrexed, idarrubicina, epirrubicán, pirarrubicán, zorrubicina, mitoxantrona, sulfato de bleomicina, mitomicina C, actinomicina D, safracinas, saframicinas, quinocarcinas, discodermolidas, vincristina, vinblastina, tartrato de vinorrelbina, vertoporfina, placlitaxel, tamoxifeno, raloxifeno, tiazofurano, tioguanina, ribavirina, EICAR, estramustina, fosfato sódico de estramustina, flutamida, bicalutamida, buserelina, leuprolida, pteridinas, diyneses, levamisol, aflacón, inferferón, interleucinas, aldesleucina, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoína, clorhidrato de irinotecán, betametosona, clorhidrato de gemcitabina, verapamilo, VP-16, altretamina, tapsigargina y topotecán.

14. Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para tratar cáncer u otras enfermedades proliferativas en un mamífero en necesidad del mismo, en el que una cantidad efectiva de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para administrar a dicho mamífero.

15. El uso de la reivindicación 14 en la que dicho cáncer es sensible a la estabilización de microtúbulos.

16. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para inhibir angiogénesis en un mamífero en necesidad del mismo, en el que una cantidad efectiva de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para administrar a dicho mamífero.

17. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para inducir apoptosis en un mamífero en necesidad del mismo, en el que una cantidad efectiva de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para administrar a dicho mamífero.

18. El uso de la reivindicación 14 en el que dicho compuesto de las reivindicaciones 1 a 10 se administra simultánea o secuencialmente con un agente terapéutico útil en el tratamiento de cáncer u otras enfermedades proliferativas.

19. El uso de la reivindicación 18 en el que dicho compuesto de las reivindicaciones 1 a 10 se administra antes de la administración del agente terapéutico.

20. El uso de la reivindicación 18 en el que dicho compuesto de las reivindicaciones 1 a 10 se administra después de la administración del agente terapéutico.

21. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20 en el que dicho agente terapéutico útil en el tratamiento de cáncer u otras enfermedades proliferativas se selecciona del grupo constituido por adriamicina, cisplatina, carboplatina, cimetidina, carminomicina, clorhidrato de mecloretamina, pentametilmelamina, tiotepa, tenipósido, ciclofosfamida, clorambucilo, demetoxihipocrelina A, melfalán, ifosfamida, trofosfamida, Treosulfán, podofilotoxina o derivados de podofilotoxina, fosfato de etopósido, tenipósido, etopósido, leurosidina, leurosina, vindesina, 9-aminocamptotecina, camptoirinotecán, crisnatol, Clorambucilo, megestrol, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, busulfán, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), lovastatina, ión 1-metil-4-fenilpiridinio, semustina, estaurosporina, estreptozocina, tiotepa, ftalocianina, dacarbazina, aminopterina, metotrexato, trimetrexato, tioguanina, mercaptopurina, fludarabina, pentastatina, cladribina, citarabina (ara C), porfiromicina, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, clorhidrato de doxorrubicina, leucovorina, ácido micofenólico, daunorrubicina, deferoxamina, floxuridina, doxifluridina, ratitrexed, idarrubicina, epirrubicán, pirarrubicán, zorrubicina, mitoxantrona, sulfato de bleomicina, mitomicina C, actinomicina D, safracinas, saframicinas, quinocarcinas, discodermolidas, vincristina, vinblastina, tartrato de vinorrelbina, vertoporfina, placlitaxel, tamoxifeno, raloxifeno, tiazofurano, tioguanina, ribavirina, EICAR, estramustina, fosfato sódico de estramustina, flutamida, bicalutamida, buserelina, leuprolida, pteridinas, diyneses, levamisol, aflacón, inferferón, interleucinas, aldesleucina, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoína, clorhidrato de irinotecán, betametosona, clorhidrato de gemcitabina, verapamilo, VP-16, altretamina, tapsigargina y topotecán.

22. El uso de la reivindicación 14 en el que dicho compuesto de las reivindicaciones 1 a 10 se administra simultánea o secuencialmente con un agente terapéutico útil para inhibir la angiogénesis.

23. El uso de la reivindicación 22 en el que dicho compuesto de las reivindicaciones 1 a 10 es para administrar antes de la administración del agente terapéutico.

24. El uso de la reivindicación 22 en el que dicho compuesto de las reivindicaciones 1 a 10 es para administrar después de la administración del agente terapéutico.

25. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24 en el que dicho agente terapéutico útil para inhibir angiogénesis se selecciona del grupo constituido por indolinationas, piridopirimidinas, quinazolinas, fenil-pirrolo-pirimidinas, trastuzumab, IMC-C225, AG 1571 (SU 5271), SU 5416, SU 68, Interferón-alfa, Interleucina-12, IM 862, EMD-121974, inhibidor de flujo de entrada de calcio (CAI), neomicina, escualamina, endostatina, SI-27, MMI-166, marimastat, BAY-129556, prinomastat (AG-3340), metastat (COL-3), CGS-27023A y BMS-275291.

26. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 25 en el que dicho mamífero es un ser humano.

27. El uso de la reivindicación 14 en el que dicho cáncer es un cáncer del cerebro, de mama, del sistema nervioso central, de estómago, de vejiga, de próstata, de colon, de recto, de hígado, de pulmón (tanto de células pequeñas como de células no pequeñas), de páncreas, de esófago, de boca, de faringe, de riñón, de hueso, de pituitaria, de ovario, uterino, de piel, de cabeza y cuello, de cuello del útero y de laringe.

28. El uso de la reivindicación 14 en el que dicho cáncer es un tumor sólido.

29. El uso de la reivindicación 14 en el que dicho cáncer es un tumor metastático.

30. Una forma de dosificación unitaria que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

31. Una forma de dosificación unitaria inyectable estéril que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

32. La forma de dosificación unitaria de las reivindicaciones 30 ó 31 en la que dicha forma de dosificación está liofilizada.