DERIVADOS DE ACILO LOS CUALES TRATAN TRASTORNOS RELACIONADOS CON VLA-4.

Un compuesto de fórmula:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US00/01686.

Solicitante: ELAN PHARMACEUTICALS, INC.
AMERICAN HOME PRODUCTS.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 800 GATEWAY BOULEVARD,SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080.

Inventor/es: DRESSEN, DARREN, B., KREFT, ANTHONY, PLEISS, MICHAEL, A., THORSETT, EUGENE, D., SARANTAKIS, DIMITRIOS, GRANT, FRANCINE, S., ASHWELL, SUSAN, XU,YING-ZI, KONRADI,ANDREI, WELMAKER,GREGORY,S, SEMKO,CHRISTOPHER.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 13 de Enero de 2010.

Clasificación PCT:

  • A61K31/41 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
  • A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • A61K31/505 A61K 31/00 […] › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • A61P7/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular.
  • C07D239/42 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de nitrógeno (radicales nitro C07D 239/30).
  • C07D285/10 C07D […] › C07D 285/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que tienen átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos del C07D 275/00 - C07D 283/00. › Tiadiazoles-1,2,5; Tiadiazoles-1,2,5 hidrogenados.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación antigua:

  • A61K31/41 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
  • A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • A61K31/505 A61K 31/00 […] › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • A61P7/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular.
  • C07D239/42 C07D 239/00 […] › Un átomo de nitrógeno (radicales nitro C07D 239/30).
  • C07D285/10 C07D 285/00 […] › Tiadiazoles-1,2,5; Tiadiazoles-1,2,5 hidrogenados.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Derivados de acilo los cuales tratan trastornos relacionados con VLA-4.

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos, los cuales inhiben la adhesión de leucocitos y, en particular, la adhesión de leucocitos mediada por VLA-4.

Referencias

Las siguientes publicaciones, patentes y solicitudes de patentes se citan en esta solicitud como números superíndices:

1 Hemler y Takada, Publicación de la Solicitud para la Patente Europea No. 330,506, publicada en 30 de agosto de 1989

2 Elices, et al., Cell, 60:577-584 (1990)

3 Springer, Nature, 346:425-434 (1990)

4 Osborn, Cell, 62:3-6 (1990)

5 Vedder, et al., Surgery, 106:509 (1989)

6 Pretolani, et al., J. Exp. Med 180:795 (1994)

7 Abraham, et al., J. Clin. Invest 93:776 (1994)

8 Mulligan, et al., J. Immunology, 150:2407 (1993)

9 Cybulsky, et al., Science, 251:788 (1991)

10 Li, et al., Arterioscler. Thromb 13:197 (1993)

11 Sasseville, et al., Am. J. Path 144:27 (1994)

12 Yang, et al., Proc, Nat. Acad. Science (USA), 90:10494 (1993)

13 Burkly, et al., Diabetes, 43:529 (1994)

14 Baron, et al., J. Clin. Invest 93: 1700 (1994)

15 Hamann, et al J. Immunology, 152:3238 (1994)

16 Yednock, et al., Nature, 356:63 (1992)

17 Baron, et al., J. Exp. Med 177:57 (1993)

18 van Dinther-Janssen, et al., J. Immunology. 147:4207 (1991)

19 van Dinther-Janssen, et al., Annals. Rheumatic Dis 52:672 (1993)

20 Elices, et al., J. Clin. Invest., 93:405 (1994)

21 Postigo, et al., J. Clin. Invest., 89:1445 (1991)

22 Paul, et al., Transpl. Proceed., 25:813 (1993)

23 Okarhara, et al., Can. Res., 54:3233 (1994)

24 Paavonen. et al., Int. J. Can., 58:298 (1994)

25 Schadendorf, et al., J. Path. 170:429 (1993)

26 Bao, et al., Diff. 52:239 (1993)

27 Lauri, et al., British J. Cancer, 68:862 (1993)

28 Kawaguchi, et al., Japanese J. Cancer Res., 83:1304 (1992)

29 Kogan et al., Patente Norteamericana No. 5,510,332, publicada el 23 de abril de 1996

30 Publicación de la Solicitud Para la Patente Internacional No. WO 96/01644

Todas las publicaciones de arriba, patentes y solicitudes de patente se incorporan aquí para referencia en su totalidad a la misma extensión como si cada publicación individual fuera específicamente e individualmente indicada para ser incorporada para referencia en su totalidad.

El documento WO 99/06390 describe compuestos de carbamiloxi que inhiben la adhesión de leucocitos mediada por VLA-4. El documento WO 99/06391 describe antagonistas integrinas alfa. El documento WO 99/37618 describe derivados de fenilalanina que inhiben el enlace de integrinas alfa-4 a sus ligandos. El documento WO 99/10312 y el documento WO 99/10313 describe derivados de N-alcanoilfenilalanina y derivados de N-aroilfenilalanina, respectivamente, que tienen actividad como inhibidores de enlace entre VCAM-1 y células que expresan VLA-4. El documento DE-19548709 y DE-19654483 describe moduladores de alfa-5 integrinas. El documento EP-A-288176 describe derivados de tirosina. El documento WO 99/37605 describe compuestos que son antagonistas VLA-4.

Estado de la técnica

La VLA-4 (llamada también integrina a4ß1 y CD49d/CD29), identificada primero por Hemler y Takada1 es un miembro de la familia de la integrina ß1 de los receptores en la superficie celular, cada uno de los cuales comprende dos subunidades, una cadena a y una cadena ß. La VLA-4 contiene una cadena a4 y una cadena ß1. Existen al menos nueve integrinas ß1, todas que comparten la misma cadena ß1 y cada una que tiene una cadena a distinta. Estos nueve receptores, todos enlazan un complemento diferente de las varias moléculas de la matriz celular, tales como la fibronectina, laminina y colágeno. La VLA-4, por ejemplo se enlaza a la fibronectina. La VLA-4, también se enlaza a las moléculas que no son de matriz, que se expresan por las células endoteliales y otras células. Estas moléculas que no son de la matriz, incluyen VCAM-1, la cual se expresa en células endoteliales en cultivo de la vena umbilical humana, activadas con citocina. Los distintos epítopes de VLA-4 son responsables por las actividades de enlace de la fibronectina y VCAM-1 y se ha mostrado que cada actividad es inhibida independientemente.2

La adhesión intercelular mediada por VLA-4 y otros receptores de la superficie celular, se asocia con un número de respuestas inflamatorias. En el sitio de una lesión u otros estímulos inflamatorios, las células endoteliales vasculares, expresan moléculas que son adhesivas para los leucocitos. La mecánica de la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales, involucra en parte, el reconocimiento y el aglutinamiento de los receptores de la superficie celular sobre los leucocitos a las moléculas de la superficie celular correspondiente. Una vez aglutinados, los leucocitos migran a través de la pared de los vasos sanguíneos para ingresar el sitio dañado y liberar los mediadores químicos para combatir la infección. Para consideraciones de los receptores de adhesión del sistema inmune, ver, por ejemplo, Springer3 y Osborne4.

Los trastornos inflamatorios del cerebro, tales como la encéfalomielitis autoinmune experimental (EAE), esclerosis múltiple (MS) y la meningitis, son ejemplos de trastornos del sistema nervioso central en los cuales, el mecanismo de adhesión endotelio/leucocito, resulta en la destrucción al tejido de otro modo saludable del cerebro. Grandes números de leucocitos, migran a través de la barrera sanguínea del cerebro (BBB) en sujetos con estas enfermedades inflamatorias. Los mediadores tóxicos de liberación de leucocitos, que causan daños extensivos a los tejidos, resultando en la conducción de los nervios dañados y parálisis.

En otros sistemas de órganos, el daño del tejido, ocurre también, vía un mecanismo de adhesión, que resulta en la migración o activación de leucocitos. Por ejemplo, ha sido observado que el daño inicial que sigue a la isquemia del miocardio para el tejido del corazón, puede estar complicado además por el ingreso de leucocitos al tejido dañado, causando aun más daño (Vedder et al.5). Otras condiciones medicas mediadas por un mecanismo de adhesión, incluyen, a manera de ejemplo, asma6-8, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis9-10, demencia por SIDA11, diabetes12-14 (incluyendo ataque juvenil de diabetes aguda), enfermedad inflamatoria del intestino15 (incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), esclerosis múltiple16-17, artritis reumatoide18-21, trasplante de tejido22, metástasis de tumores23-28, meningitis, encefalitis, ataques y otros traumas cerebrales, nefritis, dermatitis atópica, psoriasis, isquemia al miocardio y daño agudo de pulmones mediado por leucocitos tal como el que ocurre en el síndrome de agotamiento respiratorio en adultos.

En vista de los de arriba, los ensayos para determinar el nivel de VLA-4 en una muestra biológica que contenga VLA-4, serían útiles, por ejemplo,...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula:


donde

R3 es -(CH2)-Ar-R9, donde Ar es arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido;

R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, y oxicarbonilamino; y x es un entero de 0 a 4;

R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquil alquilo substituido, arilo substituido, heteroarilo, y heteroarilo substituido;

R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, o arilo substituido;

A es un anillo de pirimidina que está substituido opcionalmente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, halógeno, y amino substituido;

X se selecciona a partir del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi, y alcoxi substituido,

o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;

donde el arilo substituido o el heteroarilo substituido está substituido por cualquier átomo de anillo capaz de substitución, con 1-3 substituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amino substituido, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)2-alquilo, -OS(O)2-alquilo substituido, -OS(O)2-arilo, -OS(O)2-arilo substituido, -OS(O)2-heteroarilo, -OS(O)2-heteroarilo substituido, -OS(O)2-heterocíclico, -OS(O)2-heterocíclico (O)2, -OSO, -NRR donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -NRS(O)2-alquilo, -NRS(O)2-alquilo substituido, -NRS(O)2-arilo, -NRS(O)2-arilo substituido, -NRS(O)2-heteroarilo, -NRS(O)2-heteroarilo substituido, -NRS(O)2-heterocíclico, -NRS (O)2-heterocíclico substituido, -NRS(O)2-NR-alquilo, -NRS(O)2-NR-alquilo substituido, -NRS(O)2-NR-arilo, -NRS (O)2-NR-arilo substituido, -NRS(O)2-NR-heteroarilo, -NRS(O)2-NR-heteroarilo substituido, -NRS(O)2-NR-heterocíclico, -NRS(O)2-NR-heterocíclico substituido donde R es hidrógeno o alquilo, -N[S(O)2-R']2 y -N[S(O)2-NR']2 donde cada R' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido, mono- y di-alquilamino, mono- y di-(alquil substituido)amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono- y di-heteroarilamino, mono y di-heteroarilamino substituido, amina mono- y di-heterocíclica, amina substituida mono y di-heterocíclica, aminas asimétricas disubstituidas que tienen substituyentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, y heterocíclico substituido, grupos alquilo substituidos con grupos amino bloqueados por grupos bloqueantes convencionales tales como Boc, Cbz, o formilo, y -SO2NRR donde R es hidrógeno o alquilo;

donde el alquilo substituido está substituido por de 1 a 5 substituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, carboxilalquilo substituido, carboxilcicloalquilo, carboxilcicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxilarilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxilheteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carboxilheterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)2-alquilo, -OS(O)2-alquilo substituido, -OS(O)2-arilo, -OS(O)2-arilo substituido, -OS (O)2-heteroarilo, -OS(O)2-heteroarilo substituido, -OS(O)2-heterocíclico, -OS(O)2-heterocíclico substituido, -OSO2-NRR donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS(O)2-alquilo, -NRS(O)2-alquilo substituido, -NRS(O)2-arilo, -NRS(O)2-arilo substituido, -NRS(O)2-heteroarilo, -NRS(O)2-heteroarilo substituido, -NRS(O)2-heterocíclico, -NRS(O)2-heterocíclico substituido, -NRS(O)2-NR-alquilo, -NRS(O)2-NR-alquilo substituido, NRS(O)2-NR-arilo, -NRS(O)2-NR-arilo substituido, -NRS(O)2-NR-heteroarilo, -NRS(O)2-NR-heteroarilo substituido, -NRS(O)2-NR-heterocíclico, -NRS(O)2-NR-heterocíclico substituido donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di-(alquil substituido)amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono- y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, amina mono y diheterocíclica, amina mono y diheterocíclica substituida amine, aminas asimétricas disubstituidas que tienen substituyentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, y heterocíclico substituido, grupos alquilo substituidos que tienen grupos amino bloqueados por grupos bloqueantes convencionales tales como Boc, Cbz, o formilo, y alquilo/grupos alquilo substituidos por SO2-alquilo, SO2-alquilo substituido, -SO2-alquenilo, SO2-alquenilo substituido, -SO2-cicloalquilo, -SO2-cicloalquilo substituido, -SO2-arilo, -SO2-arilo substituido, -SO2-heteroarilo, -SO2-heteroarilo substituido, -SO2-heterocíclico, -SO2-heterocíclico substituido y -SO2NRR donde R es hidrógeno o alquilo;

donde el cicloalquilo substituido está substituido por de 1 a 5 substituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de oxo (=O), tioxo (=S), alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, carboxilalquilo substituido, carboxilcicloalquilo, carboxilcicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxilarilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxilheteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carboxilheterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)2-alquilo, -OS(O)2-alquilo substituido, -OS(O)2-arilo, -OS(O)2-arilo substituido, -OS(O)2-heteroarilo, -OS(O)2-heteroarilo substituido, -OS(O)2-heterocíclico, -OS(O)2-heterocíclico substituido, -OSO, -NRR donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -NRS(O)2-alquilo, -NRS(O)2-alquilo substituido, -NRS(O)2-arilo, -NRS(O)2-arilo substituido, -NRS(O)2-heteroarilo, -NRS(O)2-heteroarilo substituido, -NRS(O)2-heterocíclico, -NRS(O)2-heterocíclico substituido, NRS(O)2-NR-alquilo, -NRS(O)2-NR-alquilo substituido, -NRS(O)2-NR-arilo, -NRS(O)2--NR-arilo substituido, -NRS(O)2-NR-heteroarilo, -NRS(O)2-NR-heteroarilo substituido, NRS(O)2-NR-heterocíclico, -NRS(O)2-NR-heterocíclico substituido donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y dialquilamino, mono- y di-(alquil substituido)amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono- y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, mono- y di-heterocíclico amino, mono y di-heterocíclico substituido amino, aminas asimétricas disubstituidas que tienen substituyentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido, grupos alquinilo substituidos que tienen grupos amino bloqueados por grupos bloqueantes convencionales tales como Boc, Cbz, o formilo, y grupos alquinilo/alquinilo substituidos por SO2-alquilo, SO2-alquilo substituido, -SO2-alquenilo, SO2-alquenilo substituido, -SO2-cicloalquilo, -SO2-cicloalquilo substituido, -SO2-arilo, -SO2-arilo substituido, -SO2-heteroarilo, -SO2-heteroarilo substituido, -SO2-heterocíclico, -SO2-heterocíclico substituido y -SO2NRR donde R es hidrógeno o alquilo;

donde el heterocíclico substituido está substituido con de 1 a 3 substituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de oxo (=O), tioxo (=S), alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, carboxilalquilo substituido, carboxilcicloalquilo, carboxilcicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxilarilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxilheteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carboxilheterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfone, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)2-alquilo, -OS(O)2-alquilo substituido, -OS(O)2-arilo, -OS(O)2-arilo substituido, -OS(O)2-heteroarilo, -OS(O)2-heteroarilo substituido, -OS(O)2-heterocíclico, -OS(O)2-heterocíclico substituido, -OSO2-NRR donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS(O)2-alquilo, -NRS(O)2-alquilo substituido, -NRS (O)2-arilo, -NRS(O)2-arilo substituido, -NRS(O)2-heteroarilo, -NRS(O)2-heteroarilo substituido, -NRS(O)2-heterocíclico, -NRS(O)2-heterocíclico substituido, -NRS(O)2-NR-alquilo, -NRS(O)2-NR-alquilo substituido, -NRS(O)2-NR-arilo, -NRS(O)2-NR-arilo substituido, -NRS(O)2-NR-heteroarilo, -NRS(O)2-NR-heteroarilo substituido, -NRS(O)2-NR-heterocíclico, -NRS(O)2-NR-heterocíclico substituido donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di-(alquilo substituido alquil)amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono- y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, mono- y di-heterocíclico amino, mono- y di-heterocíclico substituido amino, aminas asimétricas disubstituidas que tienen substituyentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido, grupos alquinilo substituidos que tienen grupos amino bloqueados por grupos bloqueantes convencionales tales como Boc, Cbz, o formilo, y grupos alquinilo/alquinilo substituidos substituidos con SO2-alquilo, SO2-alquilo substituido, -SO2-alquenilo, SO2-alquenilo substituido, -SO2-cicloalquilo, -SO2-cicloalquilo substituido, -SO2-arilo, -SO2-arilo substituido, -SO2-heteroarilo, -SO2-heteroarilo substituido, -SO2-heterocíclico, -SO2-heterocíclico substituido y -SO2NRR donde R es hidrógeno o alquilo;

y en el que el amino substituido se refiere al grupo -NRR, donde cada grupo R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo substituido, -SO2-alquenilo, -SO2-alquenilo substituido, -SO2-cicloalquilo, -SO2-cicloalquilo substituido, -SO2-arilo, -SO2-arilo substituido, -SO2-heteroarilo, -SO2-heteroarilo substituido, -SO2-heterocíclico, -SO2-heterocíclico substituido, con la condición de que ambos grupos R no sean hidrógeno, o que los grupos R se puedan unir con el átomo de nitrógeno para formar un anillos heterocíclico o heterocíclico substituido; y

donde el alcoxi substituido es alquil-O- substituido

y donde en las definiciones se aplica

un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono;

un grupo arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono;

un grupo heteroarilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo u óxidos del mismo;

un heterociclo es un grupo saturado o insaturado con un solo anillo o múltiples anillos condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo, donde, en sistemas de anillos condensados, uno o más de los anillos puede ser arilo o heteroarilo;

acilo es un grupo seleccionado de H-C(O)-, alquil-C(O)- substituido, alquenil-C(O)-, alquenil-C(O)- substituido, alquinil-C (O)-, alquinil-C(O)- substituido, cicloalquil-C(O)-, cicloalquil-C(O)- substituido, aril-C(O)-, aril-C(O)- substituido, heteroaril-C(O)-, heteroaril-C(O)- substituido, heterocíclico-C(O)-, y heterocíclico-C(O)- substituido; un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono;

un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono;

un grupo cicloalquilo es un grupo alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono con un anillo simple;

y un grupo cicloalquinilo es un grupo alquenilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 es un grupo de fórmula:


donde R9 y x son como se han definido en la reivindicación 1.

3. El compuesto de la reivindicación 2, donde R9 está en la posición para del anillo de fenilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 que es:

N-[5-(N-metil-N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,

N-(5-(N-metil-N-(1-butilpirazol-4-il)sulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,

N-(5-(N-metil-N-3-piridinasulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,

N-(5-(N-metil-N-3-(1-metilpirazol)sulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina iso-propil éster,

N-(2-N,N-dimetilamino-5-(N-metil-N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-fenilalanina,

o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en un procedimiento de tratamiento médico.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.

7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

8. Un procedimiento in vitro para unir VLA-4 en una muestra biológica, procedimiento que comprende poner en contacto la muestra biológica simple con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en condiciones en las que dicho compuesto se enlaza a VLA-4.

9. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.

10. Uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 7 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.


 

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