DERIVADOS DE ACIDO INDOLACETICO-1 CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE PGD2.

Un compuesto de la fórmula general (I): ** ver fórmula** en la que R1 es halo o ciano;

R2 es alquilo C1-C4; y R3 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes escogidos de alquilo C1-C6, halo ó -SO2(alquilo C1-C6); o una sal, hidrato, solvato o complejo farmacéuticamente aceptable del mismo

Derivados de ácido indolacético-1 con actividad antagonista de PGD₂.

La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como agentes farmacéuticos, a procedimientos para preparar estos compuestos, composiciones que los contienen y su uso en el tratamiento y prevención de enfermedades alérgicas tales como asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica y otras enfermedades inflamatorias mediadas por prostaglandina D₂ (PGD₂) que actúan en el receptor CRTH2 y/o DP en células que incluyen eosinofilos, basofilos y linfocitos Th2.

PGD₂ es un eicosanoide, una clase de mediador químico sintetizado por células en respuesta al daño de tejido local, estímulos normales, estímulos hormonales o a través de rutas de activación celular. Los eicosanoides se unen a receptores específicos de la superficie celular en una amplia diversidad de tejidos por todo el cuerpo y median diversos efectos en estos tejidos. Se sabe que PGD₂ está producido por mastocitos, macrófagos y linfocitos Th2 y se ha detectado en elevadas concentraciones en las vías respiratorias de pacientes asmáticos expuesto con antígeno (Murray et col, (1986), N. Engl. J. Med. 315: 800 - 804). La instilación de PGD₂ en las vías respiratorias puede provocar muchas características de la respuesta asmática incluyendo broncoconstricción (Hardy y col, (1984) N. Engl. J. Med. 311: 209 - 213; Sampson y col, (1997) Thorax 52: 513 - 518) y acumulación de eosinofilos (Emery y col, (1989) J. Appl. Physiol. 67: 959 - 962).

El potencial de PGD₂ aplicado de forma exógena para inducir respuestas inflamatorias se ha confirmado por medio del uso de ratones transgénicos que sobreexpresan la sintasa de PGD₂ humana que presentan inflamación pulmonar eosinofílica exagerada y producción de citoquina de Th2 en respuesta al antígeno (Fujitani y col, (2002) J. Immunol. 168: 443 - 449).

El primer receptor específico que se descubrió para PGD₂ fue el receptor DP que está unido a la elevación de los niveles intracelulares de AMPc. Sin embargo, se piensa que PGD₂ media mucha de su actividad proinflamatoria a través de la interacción con un receptor acoplado a la proteína G denominado CRTH2 (molécula homóloga al receptor quimiotáctico expresada en células Th2) que está expresado por linfocitos Th2, eosinofilos y basófilos (Hirai y col, (2001) J. Exp. Med. 193: 255 - 261, y documento EP0851030 y documento EP-A-1211513 y Bauer y col, documento EP-A-1170594). Parece claro que el efecto de PGD₂ sobre la activación de linfocitos Th2 y eosinofilos está mediado a través de CRTH2 ya que los agonistas de CRTH2 selectivos 13,14 dihidro-15-keto-PGD₂ (DK-PGD₂) y 15R-metil-PGD₂ puede producir esta respuesta y los efectos de PGD₂ se bloquean por medio de un anticuerpo anti-CRTH2 (Hirai y col, 2001; Monneret y col, (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304: 349 -355). En contraposición, el BWC245C agonista de DP no provoca la migración de linfocitos Th2 o eosinofilos (Hirai y col., 2001; Gervais y col., (2001) J. Allergy Clin. Immunol. 108: 982-988). En base a esta evidencia, antagonizar PGD₂ en el receptor CRTH2 es un enfoque atractivo para tratar el componente inflamatorio de enfermedades alérgicas dependientes de Th2 tales como asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica.

El documento EP-A-1170594 sugiere que el procedimiento al que se refiere se puede usar para identificar compuestos que son para usar en el tratamiento de asma alérgica, dermatitis atópica, rinitis alérgica, enfermedad autoinmune, lesión de reperfusión y una serie de afecciones inflamatorias, todas las cuales está mediadas por la acción de PGD₂ en el receptor CRTH2.

Los compuestos que se unen a CRTH2 se enseñan en los documentos WO-A-03066046 y WO-A-03066047. Estos documentos no son nuevos, pero se describieron en primer lugar, junto con compuestos similares, en los documento GB 1356834, GB 1407658 y GB 1460348, en los que se dice que tienen actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Los documentos WO-A-03066046 y WO-A-03066047 enseñan que los compuestos a los que se refieren son moduladores de la actividad del receptor CRTH2 y por lo tanto se usa en el tratamiento o prevención de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y una serie de distintas enfermedades que incluyen diversas afecciones de huesos y articulaciones, piel y ojos, tracto gastrointestinal, sistema nervioso central y periférico y otros tejidos así como rechazo de aloinjerto.

Los documentos PL65781 y JP43-24418 también se refieren a derivados de indol que son similares en estructura a la indometacina y, al igual que la indometacina, se dice que poseen actividad antiinflamatoria y antipirética. Así pues, aunque esto no se pudo apreciar en el momento de la publicación de estos documentos, los compuestos que se describen son inhibidores de COX, una actividad que es bastante diferente de la de los compuestos de la presente invención. De hecho, los inhibidores de COX están contraindicados en el tratamiento de muchas de las enfermedades y afecciones, por ejemplo, asma y enfermedad inflamatoria del intestino para las que son útiles los compuestos de la presente invención, aunque algunas veces se pueden usar para tratar afecciones artríticas.

Los presentes inventores han descubierto una serie de ácidos indolacéticos que son antagonistas particularmente activos de PGD2 en el receptor CRTH2.

Los documentos WO-A-9950268, WO-A-0032180, WO-A-0151849 y WO-A-0164205 se refieren a ácidos indolacéticos. Sin embargo, se dice que estos compuestos son inhibidores de la aldosa reductasa útiles en el tratamiento de diabetes mielitus (documentos WO-A-9950268, WO-A-0032180 y WO-A-0164205) o agentes hipouricémicos (documento WO-A-0151849).

El documento US 4.363.912 también se refiere a ácidos indolacéticos conocidos por ser inhibidores de tromboxano sintetasa y por ser útiles en el tratamiento de afecciones tales como trombosis, cardiopatía isquémica y apoplejía. Los compuestos se sustituyen todos con un grupo piridilo.

El documento WO-A-9603376 se refiere a compuestos conocidos por ser inhibidores de sPLA2 que son útiles en el tratamiento de asma bronquial y rinitis alérgica. Estos compuestos son amidas o hidrazidas en lugar de ácidos carboxílicos.

El documento JP2001247570 se refiere a un procedimiento para producir un ácido indolacético 3-benzotiazolilmetil, conocido por ser un inhibidor de aldosa reductasa.

El documento US 4.859.692 se refiere a compuestos conocidos por ser antagonistas de leucotrienos útiles en el tratamiento de afecciones tales como asma, fiebre del heno y rinitis alérgica así como ciertas afecciones inflamatorias tales como bronquitis, eccema atópico y ectópico. Sin embargo, J. Med. Chem., 6 (33), 1781 - 1790 (1990), que tiene los mismos autores que esta solicitud de patente anterior, enseña que los compuestos con un grupo ácido acético en el nitrógeno del indol no tiene actividad leucotrieno-peptídica significativa. En vista de lo cual, lo más sorprendente es que los compuestos de la presente invención, que tienen todos un grupo ácido acético en el nitrógeno del indol, son útiles para tratar afecciones tales como asma, fiebre del heno y rinitis alérgica.

El documento US 4.273.782 está dirigido a ácidos indolacéticos sustituidos con imidazol de los que se dice que son útiles en el tratamiento de afecciones tales como trombosis, cardiopatía isquémica, apoplejía, ataque isquémico transitorio, migraña y complicaciones vasculares de diabetes. No se menciona en el documento afecciones mediadas por la acción de PGD₂ en el receptor CRTH2.

El documento US 3.557.142 se refiere a ácidos carboxílicos de 1-indol-3-sustituido y ésteres conocidos por ser útiles en el tratamiento de afecciones inflamatorias.

El documento WO-A-03/097598 se refiere a compuestos que son antagonistas del receptor CRTH2. No tienen un sustituyente aromático.

Cross y col., J. Med. Chem. 29, 342 - 346 (1986) se refiere a un procedimiento para preparar ácidos indolacéticos sustituidos con imidazol a partir de los ésteres correspondientes. Los compuestos a los que se refiere son conocidos por ser inhibidores de tromboxano sintetasa.

El documento EP-A-0539117 se refiere a derivados de ácido indolacético que son conocidos por ser antagonistas de leucotrienos.

El documento US 2003/0153751...

1. Un compuesto de la fórmula general (I):

en la que R¹ es halo o ciano;

R² es alquilo C₁-C₄; y

R³ es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes escogidos de alquilo C₁-C₆, halo ó -SO₂(alquilo C₁-C₆);

o una sal, hidrato, solvato o complejo farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la fórmula general (II):

en la que R¹, R² y R³ son como se define para la fórmula general (I); y R⁴ es alquilo C₁ - C₆, arilo, (CH₂)_mOC(=O) alquilo C₁ - C₆, (CH₂)_mN(R⁵)₂, CH((CH₂)_mO(C=O)R⁶)₂;

m es 1 ó 2; R⁵ es hidrógeno o metilo; R⁶ es alquilo C₁ - C₁₈.

o una sal, hidrato, solvato o complejo farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Una sal de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o reivindicación 2, que es la sal de sodio, potasio, calcio, aluminio, zinc, magnesio, amonio, colina, dietilamina, TRIS, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, piperazina, acetato, trifluoroacetato, lactato, gluconato, citrato, tartrato, maleato, malato, pantotenato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, butirato, digluconato, ciclopentanato, glucoheptanato, glicerofosfato, oxalato, heptanoato, hexanoato, fumarato, nicotinato, pamoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, proprionato, tartrato, lactobionato, pivolato, camforato, undecanoato y succinato, ácidos organico sulfónicos tales como metanosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietano sulfonato, canforsulfonato, 2-naftalenosulfonato, bencenosulfonato, p-clorobencenosulfonato y p-toluenosulfonato; y ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, hemisulfato, tiocianato, persulfato, ácido fosfórico y sal de ácido sulfónico

4. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que, independientemente o en combinación, R¹ es halo y R² es metilo o etilo.

5. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 4, en el que R¹ es flúor y R² es metilo.

6. Un compuesto como se reivindica en las reivindicaciones 1 ó 2 que es:

Ácido [3-(1-Bencenosulfonil-1H-pirrol-2-ilmetil)-5-fluoro-2-metil-indol-1-il]-acético;

Ácido {5-Fluoro-2-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-2-ilmetil]-indol-1-il}-acético; y

Ácido {3-[1-(2,4-difluoro-bencenosulfonil)-1H-pirrol-2-ilmetil]-5-fluoro-2-metil-indol-1-il}-acético.

o el éster de alquilo C₁ - C₆, arilo, (CH₂)_mOC(=O) alquilo C₁ - C₆, (CH₂)_mN(R⁵)₂ o CH((CH₂)_mO(C=O)R⁶)₂ del mismo, en el que R⁵ y R⁶ son como se define en la reivindicación 2.

7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento la hidrólisis de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2 con una base.

8. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en medicina.

9. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en el tratamiento o prevención de asma alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional, dermatitis atópica, hipersensibilidad de contacto (incluyendo dermatitis de contacto), conjuntivitis, en especial conjuntivitis alérgica, bronquitis eosinofílica, alergias a los alimentos, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, mastocitosis y también otras enfermedades mediadas por PGD₂, como por ejemplo enfermedades autoinmunes tales como síndrome de hiper IgE y lupus erimatoso sistémico, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjerto, lesión de reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como artritis reumatoide, artritis psoriática y osteoartritis; y también enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejía y esclerosis lateral amiotrófica.

10. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un agente para el tratamiento de asma alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional, dermatitis atópica, hipersensibilidad de contacto (incluyendo dermatitis de contacto), conjuntivitis, en especial conjuntivitis alérgica, bronquitis eosinofílica, alergias a los alimentos, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, mastocitosis y también otras enfermedades mediadas por PGD₂, como por ejemplo enfermedades autoinmunes tales como síndrome de hiper IgE y lupus erimatoso sistémico, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjerto, lesión de reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como artritis reumatoide, artritis psoriática y osteoartritis y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejía y esclerosis lateral amiotrófica.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 junto con un excipiente o vehículo farmacéutico.

12. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 11 para administración por vía nasal, bucal o tópica, incluyendo administración tópica al ojo.

13. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 11 o reivindicación 12 que incluye además un agente activo adicional.

14. El uso como se reivindica en la reivindicación 10, en el que el agente también comprende un agente activo adicional.

15. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 13 o el uso como se reivindica en la reivindicación 14, en la que el agente adicional activo comprende:

Agonistas ß2 tales como salmeterol;

corticoesteroides tales como fluticasona;

Antihistamínicos tales como loratidina;

Antagonistas leucotrienos tales como montelukast;

Terapias anti-IgE tales como omalizumab;

Antiinfecciosos tales como ácido fusídico (particularmente para el tratamiento de dermatitis atópica);

Antifúngicos tales como clotrimazol (particularmente para el tratamiento de dermatitis atópica);

Iimmunosupresores tales como tacrolimus y particularmente pimecrolimus en el caso de enfermedad inflamatoria de la piel.

otros antagonistas de PGD₂ que actúan en otros receptores, tales como antagonistas de DP;

inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4 tales como cilonilast;

fármacos que modulan la producción de citoquina tales como inhibidores de la enzima que convierte TNFa (TAFE).

fármacos que modulan la actividad de citoquinas de Th2 IL-4 e IL-5 tales como anticuerpos monoclonales de bloqueo y receptores solubles.

agonistas de PPAR-? tales como rosiglitazona;

Inhibidores de 5-lipoxigenasa tales como zileuton.

16. Un producto que comprende un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y uno o más de los agentes enumerados en la reivindicación 15 en forma de una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de asma alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional, dermatitis atópica, hipersensibilidad de contacto (incluyendo dermatitis de contacto), conjuntivitis, en especial conjuntivitis alérgica, bronquitis eosinofílica, alergias a los alimentos, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, mastocitosis y también otras enfermedades mediadas por PGD₂, como por ejemplo enfermedades autoinmunes tales como síndrome de hiper IgE y lupus erimatoso sistémico, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjerto, lesión de reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como artritis reumatoide, artritis psoriática y osteoartritis y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejía y esclerosis lateral amiotrófica.