DERIVADOS DE ACIDO BIFENILOXIACETICO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS.

Un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2006/003697.

Solicitante: ASTRAZENECA AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: ASTRAZENECA AB100080193102051-1X EP,151 85 SODERTALJE.

Inventor/es: THOM, STEPHEN, MOHAMMED,RUKHSANA,TASNEEM, LUKER,TIMOTHY,JON, DICKINSON,MARK.

Fecha de Publicación: 29 de Octubre de 2010.

Fecha Concesión Europea: 4 de Agosto de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07C317/22 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 317/00 Sulfonas; Sulfóxidos. › con grupos sulfona o sulfóxido unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros de la estructura carbonada.

Clasificación PCT:

A61K31/192 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen grupos aromáticos, p. ej. sulindac, ácidos 2-aril-propiónicos, ácido etacrínico.
A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
C07C317/22 C07C 317/00 […] › con grupos sulfona o sulfóxido unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros de la estructura carbonada.

Fragmento de la descripción:

Derivados de ácido bifeniloxiacético para el tratamiento de enfermedades respiratorias.

La presente invención se refiere a ácidos fenoxiacéticos sustituidos como compuestos farmacéuticos útiles para tratar trastornos respiratorios, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a procedimientos para su preparación.

Los documentos WO2004089884 y WO2004089885 describen una serie de ácidos fenoxiacéticos que son activos en el receptor CRTh2. Ahora se ha descubierto que ciertos compuestos dentro de los alcances genéricos de los documentos WO2004089884 y WO2004089885, pero que no se describen de modo específico en ellos, muestran de forma sorprendente una alta potencia en el receptor CRTh2, junto con excelentes propiedades farmacocinéticas en especies animales y, como consecuencia, se espera que sean potencialmente útiles para el tratamiento de diversas enfermedades respiratorias, incluyen el asma y la COPD.

En un primer aspecto la invención proporciona por tanto un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable:

en la que:

A y D se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, nitrilo, alquilo C_1-3, alcoxi C_1-3 (estos 2 últimos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno); X es halógeno, o alquilo C_1-3 que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; Y es un enlace;

Z es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados de halógeno, nitrilo, alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, SO₂(alquilo C_1-6), heteroarilo; pudiendo estar los últimos cuatro grupo opcionalmente sustituidos con átomos de halógeno, nitrilo o SO₂(alquilo C_1-6);

R¹ y R² independientemente representan un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C_1-3;

R¹ y R² juntos pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR³ y en sí mismo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C₁-C₃; y

R³ es hidrógeno o alquilo C₁-C_6.

En el contexto de la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, un grupo alquilo o un resto alquilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado.

Arilo se define como fenilo, naftilo o bifenilo.

Heteroarilo se define como un anillo aromático de 5-7 miembros o puede ser un anillo bicíclico 6,6- o 6,5-condensado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de N, S u O. El anillo bicíclico puede estar unido a través de un carbono o nitrógeno y puede estar unido a través del anillo de 5 ó 6 miembros y puede estar parcial o totalmente saturado.

Los ejemplos incluyen piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, pirazol, imidazol, furano, isoxazol, pirrol, isotiazol y azuleno, naftilo, indeno, quinolina, isoquinolina, indol, indolizina, benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, 1H-indazol, benzimidazol, benztiazol, benzoxazol, purina, 4H-quinolizina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, pteridina, quinolona y 1,2-metilendioxibenceno.

Preferiblemente, X es cloro, fluoro o metilo.

Preferiblemente, el grupo SO₂-Y-Z está en la posición 4 del anillo de fenilo:

Más preferiblemente, el grupo SO₂-Y-Z está en la posición 4 del anillo de fenilo, orto a ambos grupo A y grupo D:

Lo más preferiblemente, el grupo SO₂-Y-Z está en la posición 4 del anillo de fenilo, orto al grupo A y meta al grupo D:

Preferiblemente, los grupos A y D son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C_1-3 (éste último puede estar opcionalmente sustituido con átomos de halógeno); más preferiblemente, A es hidrógeno, halógeno o CF₃; D es hidrógeno, halógeno o metilo; lo más preferiblemente, A y D se seleccionan independientemente de hidrógeno y halógeno.

Preferiblemente, R¹ y R² son independientemente hidrógeno o alquilo C_1-3, más preferiblemente hidrógeno o metilo.

Preferiblemente, Y es un enlace.

Preferiblemente, Z es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C_1-6; más preferiblemente, Z es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno; lo más preferiblemente, Z es fenilo opcionalmente sustituido con flúor.

Los compuestos preferidos de la invención incluyen:

ácido {[5-cloro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acético;

ácido [3',5-difluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acético;

ácido (2S)-2-{[3',5-difluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}propanoico;

ácido ({5-cloro-3'-fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]bifenil]-2-il}oxi)acético;

ácido {[2',5-difluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acético;

ácido {[5-cloro-2'-fluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acético;

ácido {[5--fluoro-4'-(fenilsulfonil)-3'-(trifluorometil)bifenil-2-il]oxi}acético;

ácido (2S)-2-({5-cloro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanoico;

ácido ({5-cloro-2'-fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]bifenil]-2-il}oxi)acético;

ácido (2S)-2-({5-cloro-2'-fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanoico;

ácido (2S)-2-({3',5-difluoro-4'-[(2-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanoico;

ácido (2S)-2-({3',5-difluoro-4'-[(4-metoxifenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanoico;

ácido (2S)-2-({3',5-difluoro-4'-[(3-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanoico;

ácido ({5-cloro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2'-metilbifenil-2-il}oxi)acético;

ácido (2S)-2-{[2'-cloro-5-fluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}propanoico;

ácido ({3'-fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5-metilbifenil-2-il}oxi)acético;

ácido ({5-cloro-4'-[(4-metoxifenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)acético;

ácido ({4'-[(2-clorofenil)sulfonil]-3',5-difluorobifenil-2-il}oxi)acético;

ácido (2S)-2-{[3'-cloro-5-fluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}propanoico;

ácido ({4'-[(3-clorofenil)sulfonil]-2',5-difluorobifenil-2-il}oxi)acético;

ácido ({2'-fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5-metilbifenil-2-il}oxi)acético;

ácido {[3'-fluoro-5-metil-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acético;

ácido {[5-cloro-3',5'-difluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acético;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención comprende todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas incluyendo racematos. Los tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención.

El compuesto de fórmula (I) anterior puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, preferiblemente una sal de adición de bases, tal como una sal de sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, cinc, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, terc-butilamina, meglumina, trometamina o procaína, o una sal de adición de ácidos, tal como una sal clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metansulfonato o p-toluensulfonato.

Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos de la presente invención puede ser necesario proteger ciertos grupos funcionales en los reactivos de partida o compuestos intermedios mediante grupos protectores. De este modo, la preparación del compuesto de fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la retirada de uno o más grupos protectores....

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable:

en la que:

A y D se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, nitrilo, alquilo C_1-3, alcoxi C_1-3, en el que estos 2 últimos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno;

X es halógeno, o alquilo C_1-3 que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

Y es un enlace;

Z es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más seleccionado de halógeno, nitrilo, alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, SO₂(alquilo C_1-6), heteroarilo; pudiendo estar los últimos cuatro grupo opcionalmente sustituidos con átomos de halógeno, nitrilo o SO₂(alquilo C_1-6);

R¹ y R² independientemente representan un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C_1-3;

R³ es hidrógeno o alquilo C₁-C₆.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es cloro, flúor o metilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que el grupo SO₂-Y-Z está en la posición 4 del anillo de fenilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que el grupo SO₂-Y-Z está en la posición 4 del anillo de fenilo, orto a ambos grupo A y grupo D.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que el grupo SO₂-Y-Z está en la posición 4 del anillo de fenilo, orto al grupo A y meta al grupo D.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que los grupos A y D son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C_1-3 (estando el último opcionalmente sustituido con átomos de halógeno).

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que A es hidrógeno, halógeno o CF₃.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que D es hidrógeno, halógeno o metilo.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que A y D se seleccionan independientemente de hidrógeno y halógeno.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R¹ y R² son independientemente hidrógeno o alquilo C_1-3.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R¹ y R² son independientemente hidrógeno o metilo.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que Y es un enlace.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que Z es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C_1-6.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que Z es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que Z es fenilo opcionalmente sustituido con flúor.