DERIVADO DE IMINO-IMIDAZO-PIRIDINA QUE PRESENTA ACTIVIDAD ANTITROMBOTICA.

Compuesto de la fórmula I

Derivado de imino-imidazo-piridina que representa actividad antitrombótica.

La invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula I que tienen actividad antitrombótica, que en particular inhiben el receptor activado por proteasas tipo 1 (PAR1, por sus siglas en inglés), a procedimientos para su preparación y a su uso como medicamentos.

El receptor activado por proteasas 1 (PAR1) es un receptor de trombina que pertenece a la clase de los receptores acoplados a proteína G (GPCR - siglas en inglés). El gen para PAR1 está en el cromosoma 5q13, se compone de dos exones y cubre una región de aproximadamente 27 kb. El PAR1 se expresa, entre otros, en células endoteliales, células de la musculatura lisa, fibroblastos, neuronas y plaquetas de sangre humana. En las plaquetas de la sangre, el PAR1 es un receptor importante de la transmisión de señales que participa en el inicio de la agregación de las plaquetas de la sangre. La activación de los PARs tiene lugar por medio de escisión proteolítica de una parte del extremo N de los PARs, por lo cual se expone una secuencia terminal del extremo N, que a continuación activa el receptor (Pharmacol Rev 54:203-217, 2002).

La coagulación de la sangre es un proceso de control del torrente sanguíneo esencial para la supervivencia de los mamíferos. El proceso de coagulación y la posterior disolución del coágulo después de que tenga lugar la curación de la herida, comienza después de la lesión del vaso y se puede dividir en cuatro fases:

Dos rutas alternativas conducen a la formación de un coágulo de fibrina, la ruta intrínseca y la ruta extrínseca. Estas rutas son iniciadas por mecanismos diferentes, pero en una fase posterior convergen para dar un tramo común de la ruta de la cascada de la coagulación. La formación de un trombo rojo o de un coágulo sobre el fondo de una anormalidad de la pared vascular sin una herida es el resultado de la ruta intrínseca. La formación del coágulo de fibrina como una respuesta al daño tisular o a una lesión es el resultado de la ruta extrínseca. Ambas rutas contienen un número relativamente grande de proteínas, que se conocen como factores de coagulación.

La ruta intrínseca necesita los factores de coagulación VIII, IX, X, XI y XII así como precalicreína, cininógeno de alto peso molecular, iones calcio y fosfolípidos de las plaquetas. Cada una de estas proteínas conduce a la activación del factor X. La ruta intrínseca se inicia cuando la precalicreína, cininógeno de alto peso molecular factor XI y XII se unen a una superficie cargada negativamente. Este momento se designa como la fase de contacto. La exposición al colágeno de la pared celular es el estímulo principal de la fase de contacto. El resultado de los procesos de la fase de contacto es la conversión de precalicreína en calicreína, que activa de nuevo el factor XII. El factor XIIa hidroliza más precalicreína a calicreína, de modo que el resultado es una activación. Con el aumento de la activación del factor XII tiene lugar la activación del factor XI, lo que conduce a una liberación de bradiquinina, un vasodilatador. Con ello tiene lugar la conclusión de la fase inicial de la vasoconstricción. La bradiquinina resulta a partir del cininógeno de alto peso molecular. En presencia de iones Ca²⁺, el factor XIa activa el factor IX. El factor IX es una proenzima, que contiene radicales de c-carboxiglutamato (GLA, por sus siglas en inglés) dependientes de vitamina K. La actividad de la serina proteasa llega a ser evidente después de la unión de iones Ca²⁺ a estos radicales GLA Varias serina proteasas de la cascada de coagulación de la sangre (factores II, VII, IX y X) contienen tales radicales GLA dependientes de vitamina K. El factor IXa escinde al factor X y conduce a la activación al factor Xa. El prerrequisito para la formación del factor IXa es la formación de un complejo quinasa a partir de iones Ca²⁺ y los factores VIIIa, IXa y X sobre la superficie de las plaquetas activadas. Una de las reacciones de las plaquetas activadas es la presentación de fosfatidilserina y fosfatidilinositol a lo largo de las superficies. La exposición de estos fosfolípidos hace sólo entonces posible la formación del complejo de quinasa. En este proceso, el factor VIII tiene la función de un receptor para los factores IXa y X. El factor VIII representa, por lo tanto, un cofactor en la cascada de coagulación. La activación del factor VIII con formación del factor VIIIa, el receptor real, solamente necesita una cantidad mínima de trombina. Con el aumento en la concentración de trombina, finalmente el factor VIIIa se escinde adicionalmente por la trombina y se inactiva. Esta actividad dual de la trombina con respecto al factor VIII conduce a una autolimitación de la formación del complejo de quinasa y, con ello, a una contención de la coagulación de la sangre.

En la activación de plaquetas de sangre humana por trombina, PAR1 y PAR4 juegan un papel central; la activación de estos receptores en las plaquetas sanguíneas conduce a cambios morfológicos, liberación de ADP y agregación de las plaquetas de la sangre (Nature 413:26-27, 2001).

Inhibidores de PAR 1 se describen, por ejemplo, en las solicitudes de patente Europea EP1391451 o EP1391452, las solicitudes de patente Americana US 6.063.847 y US 2004/0152736 y en la solicitud Internacional WO 03/089428.

Los compuestos de la fórmula I según la invención son adecuados tanto para su uso profiláctico como para su uso terapéutico en seres humanos que padecen enfermedades que están acompañadas por trombosis, embolismos, hipercoagulabilidad o cambios fibróticos. Ejemplos de tales enfermedades son trombosis, trombosis venosa profunda, embolismos pulmonares, infarto cerebral, infarto cardiaco, presión sanguínea alta, enfermedades inflamatorias, reumatismo, asma, glomerulonefritis u osteoporosis. Los compuestos de la fórmula I según la invención se pueden emplear para la prevención secundaria y son adecuados tanto para terapia aguda como para terapia a largo plazo.

La invención, por tanto, se refiere a un compuesto de la fórmula I

y/o a todas las formas estereoisómeras o tautómeras del compuesto de la fórmula I y/o a las mezclas de estas formas en cualquier proporción, y/o a una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, en la que

R1, R2, R3 y R4 son idénticos o diferentes y representan, independientemente uno de otro,

1) -alquilo-(C₁-C₆), en el que el alquilo está sin sustituir o mono-, di- o trisustituido, independientemente uno de otro, por -arilo-(C₆-C₁₄), -cicloalquilo-(C₃-C₆), Het, halógeno, -NH₂, -OH o metoxi,

2) -O-alquilo-(C₁-C₈), en el que el alquilo está sin sustituir o mono-, di- o trisustituido, independientemente uno de otro, por -arilo-(C₆-C₁₄), -cicloalquilo-(C₃-C₆), Het, halógeno, -NH₂, -OH o metoxi, en el que -arilo-(C₆-C₁₄) y Het están sin sustituir o adicionalmente mono-, di- o trisustituidos por R15,

3) -alquilen-(C₀-C₄)-C(O)-R11, en el que R11 representa

1. Compuesto de la fórmula I

y/o a todas las formas estereoisómeras o tautómeras del compuesto de la fórmula I y/o a las mezclas de estas formas en cualquier proporción, y/o a una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, en la que

R1, R2, R3 y R4 son idénticos o diferentes y representan, independientemente uno de otro,

1) -alquilo-(C₁-C₆), en el que el alquilo está sin sustituir o mono-, di- o trisustituido, independientemente uno de otro, por -arilo-(C₆-C₁₄), -cicloalquilo-(C₃-C₆), Het, halógeno, -NH₂, -OH o metoxi,

2) -O-alquilo-(C₁-C₈), en el que el alquilo está sin sustituir o mono-, di- o trisustituido, independientemente uno de otro, por -arilo-(C₆-C₁₄), -cicloalquilo-(C₃-C₆), Het, halógeno, -NH₂, -OH o metoxi, en el que -arilo-(C₆-C₁₄) y Het están sin sustituir o adicionalmente mono-, di- o trisustituidos por R15,

3) -alquilen-(C₀-C₄)-C(O)-R11, en el que R11 representa

4) -alquilen-(C₀-C₄)-C(O)-O-R11, en el que R11 es como se ha definido anteriormente,

5) -alquilen-(C₀-C₄)-N(R12)-R13, en el que R12 y R13 son idénticos o diferentes y representan, independientemente uno de otro,

6) -alquilen-(C₀-C₄)-C(O)-N(R12)-R13, en el que R12 y R13 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno de otro, como se han definido anteriormente,

7) -alquilen-(C₀-C₄)-N(R12)-C(O)-R13, en el que R12 y R13 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno de otro, como se han definido anteriormente,

8) -fluoroalquilo-(C₁-C₃),

9) -O-fluoroalquilo-(C₁-C₃),

10) -SO₂-CH₃,

11) -SO₂-CF₃,

12) -NO₂,

13) -CN,

14) -OH,

15) =O,

16) un átomo de hidrógeno o

17) halógeno,

R10 y R15 son idénticos o diferentes y representan, independientemente uno de otro,

1) un átomo de hidrógeno,

2) -alquilo (C₁-C₄),

3) -O-alquilo (C₁-C₄),

4) -fluoroalquilo-(C₁-C₃),

5) -O-fluoroalquilo-(C₁-C₃),

6) -alquilen-(C₀-C₄)-N(R16)(R17), en el que R16 y R17 significan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o-alquilo-(C₁-C₆),

7) -alquilen-(C₀-C₄)-arilo-(C₆-C₁₄),

8) -alquilen-(C₀-C₄)-cicloalquilo-(C₃-C₆),

9) -alquilen-(C₀-C₄)-Het o

10) -OH,

11) =O,

12) -NO₂,

13) -CN,

14) halógeno,

15) -SO₂-alquilo-(C₁-C₄) o

16) -SO₂-fluoroalquilo-(C₁-C₃),

R5, R6, R7, R8 y R9 son idénticos o diferentes y representan, independientemente uno de otro,

1) un átomo de hidrógeno,

2) -alquilen-(C₀-C₄)-arilo-(C₆-C₁₄), en el que el arilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, independientemente uno de otro, por -alquilo-(C₁-C₄), -arilo-(C₆-C₁₄), Het, -cicloalquilo-(C₃-C₆), halógeno, -NH₂, -OH o metoxi,

3) -alquilen-(C₀-C₄)-cicloalquilo-(C₃-C₆),

4) -alquilen-(C₀-C₄)-Het, en el que Het está sin sustituir o está mo-no-, di- o trisustituido, independientemente uno de otro por, -alquilo-(C₁-C₄), -arilo-(C₆-C₁₄), Het, -cicloalquilo-(C₃-C₆), -C(O)-O-R16, -C(O)-N(R16)(R17), en el que R16 y R17 son como se han definido anteriormente, halógeno, -NH₂, -OH o metoxi,

5) -SF₅,

6) -alquilo-(C₁-C₆), en el que el alquilo está sin sustituir o está mo no-, di- o trisustituido, independientemente uno de otro por, halógeno, -NH₂, -OH o metoxi,

7) -O-alquilo-(C₁-C₈), en el que el alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, independientemente uno de otro, por -arilo-(C₆-C₁₄), -cicloalquilo-(C₃-C₆), Het, halógeno, -NH₂, -OH o metoxi,

8) -alquilen-(C0-C4)-C(O)-R11, en el que R11 es como se ha definido anteriormente,

9) -alquilen-(C₀-C₄)-C(O)-O-R11, en el que R11 es como se ha definido anteriormente,

10) -alquilen-(C₀-C₄)-N(R12)-R13, en el que R12 y R13 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno de otro, como se han definido anteriormente,

11) -alquilen-(C₀-C₄)-C(O)-N(R12)-R13, en el que R12 y R13 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno de otro, como se han definido anteriormente,

12) -alquilen-(C₀-C₄)-N(R12)-C(O)-R13, en el que R12 y R13 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno de otro, como se han definido anteriormente,

13) -fluoroalquilo-(C₁-C₃),

14) -O-fluoroalquilo-(C₁-C₃),

15) -SO₂-CH₃,

16) -SO₂-CF₃,

17) -NO₂,

18) -CN,

19) -OH o

20) halógeno, o

R5 y R6, R6 y R7, R7 y R8 o R8 y R9, junto con los átomos del anillo a los cuales están unidos, forman un heterociclo de cuatro a ocho miembros que, junto con el anillo de fenilo al cual está fusionado el heterociclo, forma un sistema bicíclico, en el que el resto heterocíclico está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, independientemente uno de otro, por -alquilo-(C₁-C₄), -arilo-(C₆-C₁₄), -cicloalquilo-(C₃-C₆), halógeno, -NH₂, -OH o metoxi, y

en el que Het son sistemas de anillos con 4 a 15 átomos de carbono, que se presentan en uno, dos o tres sistemas de anillos unidos entre sí y que, en función del tamaño del anillo, contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos idénticos o diferentes, de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre.

2. Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que

R1, R2, R3 y R4 son idénticos o diferentes y representan, independientemente uno de otro,

1) -alquilo-(C₁-C₆), en el que el alquilo está sin sustituir o está mo-no-, di- o trisustituido, independientemente uno de otro, por-cicloalquilo-(C₃-C₆), halógeno, -NH₂, -OH, metoxi, -arilo-(C₆-C₁₄) o Het,

en el que el arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, antrilo y fluorenilo y en el que el arilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido por R15,

en el que Het se selecciona del grupo que consiste en acridinilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofuran[2,3-b]tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dioxolilo, dioxanilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxotiolanilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolilo, tienilo, tienoimidazolilo, tienooxazolilo, tienopirrolilo, tienopiridina, tienotiazolilo, tienotiofenilo, tiomorfolinilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo y en el que Het está sin sustituir o está adicionalmente mono-, di- o trisustituido por R15,

2) -O-alquilo-(C₁-C₆), en el que el alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, independientemente uno de otro, por -arilo-(C₆-C₁₄), -cicloalquilo-(C₃-C₆), Het, halógeno, -NH₂, -OH o metoxi, en el que Het y arilo son como se han definido anteriormente,

3) -alquileno-(C₀-C₄)-C(O)-R11, en el que R11 representa

4) -alquilen-(C₀-C₄)-C(O)-O-R11, en el que R11 es como se ha definido anteriormente,

5) -alquilen-(C₀-C₄)-N(R12)-R13, en el que R12 y R13 son idénticos o diferentes y representan, independientemente uno de otro,

6) -alquilen-(C₀-C₄)-C(O)-N(R12)-R13, en el que R12 y R13 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno de otro, como se han definido anteriormente,

7) -alquilen-(C₀-C₄)-N(R12)-C(O)-R13, en el que R12 y R13 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno de otro, como se han definido anteriormente,

8) -fluoroalquilo-(C₁-C₃),

9) -O-fluoroalquilo-(C₁-C₃),

10) -SO₂-CH₃,

11) -SO₂-CF₃,

12) -NO₂,

13) -CN,

14) -OH,

15) =O,

16) un átomo de hidrógeno o

17) halógeno,

R10 y R15 son idénticos o diferentes y representan, independientemente uno de otro,

1) un átomo de hidrógeno,

2) -alquilo-(C₁-C₄),

3) -O-alquilo-(C₁-C₄),

4) -fluoroalquilo-(C₁-C₃),

5) -O-fluoroalquilo-(C₁-C₃),

6) -alquilen-(C₀-C₄)-N(R16)(R17), en el que R16 y R17 significan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o-alquilo-(C₁-C₆),

7) -alquilen-(C₀-C₄)-arilo-(C₆-C₁₄), en el que arilo es como se ha definido anteriormente,

8) -alquilen-(C₀-C₄)-cicloalquilo-(C₃-C₆),

9) -alquilen-(C₀-C₄)-Het, en el que Het es como se ha definido anteriormente,

10) -OH,

11) =O,

12) -NO₂,

13) -CN,

14) halógeno,

15) -SO₂-alquilo-(C₁-C₄) o

16) -SO₂-fluoroalquilo-(C₁-C₃),

R5, R6, R7, R8 y R9 son idénticos o diferentes y representan, independientemente uno de otro,

1) un átomo de hidrógeno,

2) -alquileno-(C₀-C₄)-arilo-(C₆-C₁₄), en el que el arilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, independientemente uno de otro, por -alquilo-(C₁-C₄), -arilo-(C₆-C₁₄), Het, -cicloalquilo-(C₃-C₆), halógeno, -NH₂, -OH o metoxi, en el que arilo y Het son como se han definido anteriormente,

3) -alquilen-(C₀-C₄)-cicloalquilo-(C₃-C₆),

4) -alquilen-(C₀-C₄)-Het, en el que Het está sin sustituir o está mo-no-, di- o trisustituido, independientemente uno de otro por,-alquilo-(C₁-C₄), -arilo-(C₆-C₁₄), Het, -cicloalquilo-(C₃-C₆), -C(O)-O-R16, -C(O)-N(R16)(R17), en el que R16 y R17 son como se han definido anteriormente, halógeno, -NH₂, -OH o metoxi, en el que arilo y Het son como se han definido anteriormente,

5) -SF₅,

6) -alquilo-(C₁-C₆), en el que el alquilo está sin sustituir o está mo-no-, di- o trisustituido, independientemente uno de otro, por halógeno, -NH₂, -OH o metoxi,

7) -O-alquilo-(C₁-C₈), en el que el alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, independientemente uno de otro, por -arilo-(C₆-C₁₄), -cicloalquilo-(C₃-C₆), Het, halógeno, -NH₂, -OH o metoxi, en el que arilo y Het son como se han definido anteriormente,

8) -alquilen-(C₀-C₄)-C(O)-R11, en el que R11 es como se ha definido anteriormente,

9) -alquilen-(C₀-C₄)-C(O)-O-R11, en el que R11 es como se ha definido anteriormente,

10) -alquilen-(C₀-C₄)-N(R12)-R13, en el que R12 y R13 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno de otro, como se han definido anteriormente,

11) -alquilen-(C₀-C₄)-C(O)-N(R12)-R13, en el que R12 y R13 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno de otro, como se han definido anteriormente,

12) -alquilen-(C₀-C₄)-N(R12)-C(O)-R13, en el que R12 y R13 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno de otro, como se han definido anteriormente,

13) -fluoroalquilo-(C₁-C₃),

14) -O-fluoroalquilo-(C₁-C₃),

15) -SO₂-CH₃,

16) -SO₂-CF₃,

17) -NO₂,

18) -CN,

19) -OH o

20) halógeno, o

R5 y R6, R6 y R7, R7 y R8 o R8 y R9, junto con los átomos del anillo a los que están unidos, forman un heterociclo de cuatro a ocho miembros que, junto con el anillo de fenilo al que está fusionado el heterociclo, forma un sistema bicíclico seleccionado del grupo que consiste en bencimidazol, benzisotiazol, benzisoxazol, benzo[1,3]dioxol, benzofurano, benzotiazol, benzisoxazol, benzotiofurano, benzotiofeno, benzo[1,3]oxatiol, benzoxazol, benzotiazol, benzotriazol, quinazolina, quinazolona, quinolina, 4H-quinolizina, quinoxalina, cromano, cromeno, cinolina, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzofurano, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina, 2,3-dihidro-benzooxazol, 2,3-dihidro-benzotiazol, 1,3-dihidro-benzo[c]tiofeno, 2,3-dihidro-benzo[b]tiofeno, indazol, indol, indolina, isobenzofurano, isoquinolina, isocromano, isoindazol, isoindol, isoindolina, 7-oxa-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno, ftalazina, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina, 6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno, 3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,4]oxazozina, tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina o tetrahidroisoquinolina, en el que el resto heterocíclico está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, independientemente uno de otro, por -alquilo-(C₁-C₄), -arilo-(C₆-C₁₄), -cicloalquilo-(C₃-C₆), halógeno, -NH₂, -OH o metoxi.

3. Compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 o 2, en el que

R1, R2, R3 y R4 son idénticos o diferentes y representan, independientemente uno de otro,

1) un átomo de hidrógeno,

2) -alquilo-(C₁-C₄),

3) -O-alquilo-(C₁-C₄),

4) -alquilen-(C₀-C₄)-C(O)-N(R12)-R13, en el que R12 y R13 son idénticos o diferentes y significan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o -alquilo-(C₁-C₄),

5) -fluoroalquilo-(C₁-C₃),

6) -alquilen-(C₀-C₄)-C(O)-O-alquilo-(C₁-C₄) o

7) =O,

8) halógeno,

R10 representa

1) un átomo de hidrógeno,

2) -alquilo (C₁-C₄),

3) -alquilen-(C₀-C₄)-cicloalquilo-(C₃-C₆) o

4) -alquilen-(C₀-C₄)-fenilo,

R5, R6, R7, R8 y R9 son idénticos o diferentes y representan, independientemente uno de otro,

1) un átomo de hidrógeno,

2) -fluoroalquilo-(C₁-C₃),

3) halógeno,

4) -O-alquilo-(C₁-C₄),

5) -OH,

6) -alquilo (C₁-C₄),

7) -SF₅,

8) -alquilen-(C₀-C₄)-NH-C(O)-fluoroalquilo-(C₁-C₃),

9) -alquilen-(C₀-C₄)-N(R12)-R13, en el que R12 y R13 son idénticos o diferentes y significan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o -alquilo-(C₁-C₄), o

10) -alquilen-(C₀-C₄)-Het, en el que Het se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo o pirrolidinilo y está sin sustituir o está mono- o di-sustituido, independientemente uno de otro, por-alquilo-(C₁-C₄), =O o -NH₂, o

R5 y R6, R6 y R7, R7 y R8 o R8 y R9, junto con los átomos del anillo al que están unidos, forman un heterociclo de cuatro a ocho miembros que, junto con el anillo de fenilo al cual está fusionado el heterociclo, forma un sistema bicíclico seleccionado del grupo que consiste en 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina, tetrahidroquinolina, tetrahidroiso-quinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina ó 6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepteno, en el que el resto heterocíclico está sin sustituir o está mono- o disustituido por -alquilo-(C₁-C₄) o halógeno.

4. Compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque es el compuesto

1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-2-(3-imino-imidazo[1,5-a]piridin-2-il)-etanona,

2-(3-imino-imidazo[1,5-a]piridin-2-il)-1-(3-pentafluorosulfanil-fenil)-etanona,

2-(1-ciclopropil-3-imino-imidazo[1,5-a]piridin-2-il)-1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-etanona,

1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-2-(3-imino-1-fenil-imidazo[1,5-a]piridin-2-il)-etanona,

1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-2-(3-imino-8-metil-imidazo[1,5-a]piridin-2-il)-etanona,

1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-2-(3-imino-8-metil-imidazo[1,5-a]piridin-2-il)-etanona como la sal de hidrobromuro,

1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-2-(3-imino-7-trifluorometil-imidazo[1,5-a]piridin-2-il)-etanona,

1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-2-(3-imino-7-trifluorometil-imidazo[1,5-a]piridin-2-il)-etanona como la sal de hidrobromuro,

éster metílico del ácido 2-[2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-imino-2,3-dihidro-imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico,

éster metílico del ácido 2-[2-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-etil]-3-imino-2,3-dihidro-imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico,

1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-imino-imidazo[1,5-a]piridin-2-il)-etanona,

1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-imino-8-metil-imidazo[1,5-a]piridin-2-il)-etanona,

1-(3-dimetilamino-5-pentafluorosulfanil-fenil)-2-(3-imino-imidazo[1,5-a]piridin-2-il)-etanona,

metilamida del ácido 2-[2-(8-terc-butil-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-2-oxo-etil]-7-etoxi-3-imino-2,3-dihidro-imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico,

metilamida del ácido 2-[2-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-etil]-7-cloro-3-imino-2,3-dihidro-imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico,

2,2,2-trifluoro-N-{3-[2-(3-imino-imidazo[1,5-a]piridin-2-il)acetil]-5-pentafluoro-sulfanil-fenil}-acetamida como la sal de ácido trifluoroacético,

1-(3-bromo-4-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-2-(3-imino-imidazo[1,5-a]piridin-2-il)-etanona como la sal de ácido trifluoroacético,

2-(3-imino-imidazo[1,5-a]piridin-2-il)-1-(4-metoxi-3-morfolin-4-il-5-trifluorometil-fenil)-etanona como la sal de ácido trifluoroacético,

6-etoxi-3-imino-2-[2-(3-metilamino-5-pentafluorosulfanil-fenil)-2-oxo-etil]-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]piri- din-5-ona como la sal de ácido trifluoroacético,

2-[2-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-etil]-6-etoxi-3-imino-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]piridin-5-ona como la sal de ácido trifluoroacético,

metilamida del ácido 2-[2-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-etil]-7-etoxi-3-imino-2,3-dihidro-imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico como la sal de ácido trifluoroacético o

éster etílico del ácido 2-[2-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-etil]-3-imino-5-metoxi-2,3-dihidro-imidazo[1,5-a]piridin-7-carboxílico como la sal de ácido trifluoroacético.

5. Medicamento, caracterizado por una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, junto con un vehículo farmacéuticamente adecuado y fisiológicamente tolerable, aditivos y/u otros ingredientes activos y excipientes.

6. Uso del compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para la producción de un medicamento para la profilaxis, prevención secundaria y terapia de todas las enfermedades del tipo que se acompañan de trombosis, embolismos, hipercoagulabilidad o cambios fibróticos.

7. Uso según la reivindicación 6, caracterizado porque se trata de infarto de miocardio, angina de pecho y otras formas de síndrome coronario agudo, accidentes cerebrovasculares, enfermedades vasculares periféricas, trombosis de venas profundas, embolismo pulmonar, acontecimientos embólicos o trombóticos provocados por arritmias cardíacas, acontecimientos cardiovasculares tales como reestenosis después de una revascularización y angioplastia e intervenciones similares tales como implantes de endoprótesisvasculares y operaciones de derivación vascular, o la reducción del riesgo detrombosis después de intervenciones quirúrgicas tales como en operaciones dearticulaciones de rodilla y de cadera, o intervenciones que conducen alcontacto de la sangre con superficies extrañas tales como en pacientes dediálisis y pacientes que tienen catéteres permanentes o coagulación intravascular diseminada, sepsis y otros acontecimientos intravasculares queestán acompañados por inflamación, aterosclerosis, diabetes y el síndromemetabólico y sus secuelas, crecimiento tumoral y metástasis tumoral, trastornosinflamatorios y degenerativos de las articulaciones tales como artritisreumatoide y artrosis, trastornos del sistema hemostático tales como depósitosde fibrina, cambios fibróticos del pulmón, tales como la enfermedad pulmonarobstructiva crónica, el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto odepósitos de fibrina del ojo después de operaciones oculares o prevención y/otratamiento de la formación de cicatrices.

8. Procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula I, según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque

a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

en la que los radicales R5, R6, R7, R8 y R9 son como se definen en la fórmula I e Y representa cloruro, bromuro, mesilato o tosilato, con un compuesto de la fórmula III

en presencia de una base y de un disolvente para dar un compuesto de la fórmula I, o

b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula VII

en la que los radicales R1 a R10 son como se definen en la fórmula I, con un compuesto Z-CN, en el que Z es tosilato o bromuro, en presencia de una base para dar un compuesto de la fórmula I, o

c) aislar el compuesto de la fórmula I preparado según el procedimiento a) o b) en forma libre o liberarlo a partir de sales fisiológicamente intolerables o, en el caso de presencia de grupos ácidos o básicos, convertirlo en sales fisiológicamente tolerables, o

d) separar un compuesto de la fórmula I preparado según el procedimiento a) o b), o un precursor adecuado de la fórmula I, que a causa de su estructura química se da en formas enantiómeras o diastereoisómeras, por formación de sal con ácidos o bases enantioméricamente puros, cromatografía sobre fases estacionarias quirales o derivatización por medio de compuestos quirales enantioméricamente puros tales como aminoácidos, separación de los diastereoisómeros así obtenidos, y escisión de los grupos quirales auxiliares en los enantiómeros o diastereoisómeros puros.

9. Procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula VII

según la reivindicación 8, caracterizado porque un compuesto de la fórmula VIII

en la que los radicales R1, R2, R3, R4 y R10 son como se definen en la fórmula I e Y representa cloruro, bromuro, mesilato o tosilato, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula IX

en presencia de una base y de un disolvente para dar un compuesto de la fórmula I.

10. Procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula II según la reivindicación 8, en el que Y significa Br y uno de los radicales R5, R6, R7, R8 o R9 representa pentafluorosulfanilo, caracterizado porque

a) un compuesto de fórmula Xa

en la que uno de los radicales R5, R6, R7, R8 o R9 representa pentafluorosulfanilo y los otros radicales R5, R6, R7, R8 y R9 son como se definen en la fórmula I, se convierte con un reactivo bromante en el compuesto de la fórmula II, o

b) un compuesto de fórmula XIa

en la que uno de los radicales R5, R6, R7, R8 o R9 representa pentafluorosulfanilo y los otros radicales R5, R6, R7, R8 y R9 son como se definen en la fórmula I, W representa etileno, propileno o butileno o, junto con el grupo -O-C-O-, forma un anillo de 1,3-dioxo de tamaño de anillo 5, 6 ó 7, se trata con un reactivo bromante y, a continuación, se convierte en presencia de un ácido en el compuesto de la fórmula II.

11. Procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula Xa según la reivindicación 10, en el que R6 representa pentafluorosulfanilo y R8 representa dimetilamina y los radicales R5, R7 y R9 son como se definen en la fórmula I, caracterizado porque

a) un compuesto de fórmula XIVa

primero se nitra y posteriormente se reduce con hidrógeno para dar la amina de la fórmula XIIIa,

b) el compuesto de la fórmula XIIIa obtenido se dimetila sobre el nitrógeno y el ácido carboxílico se convierte con cloruro de tionilo en el cloruro de ácido y posteriormente se hace reaccionar con O,N-dimetil-hidroxilamina para dar un compuesto de la fórmula XIIa, y

c) el compuesto de la fórmula XIIa obtenido se convierte con bromuro de metilmagnesio en el compuesto de la fórmula Xa.