DERIVADO DE 2-FENILPIRIDINA.

Un derivado de 2-fenilpiridina representado por la siguiente fórmula general (I) o una de sus sales:

Quim. 12 ** ver fórmula** donde los símbolos tienen los siguientes significados: R 1 : H o halógeno R 2 : un grupo -CO 2H, -CO 2-alquilo C 1-C 6 o tetrazolilo, R 3 y R 4 : iguales o diferentes entre sí, H, halógeno, o alquilo C1-C6, R 5 : -CN, -NO2, -Br, o halógeno o -alquilo C1-C6, R 6 : H, alquilo C 1-C 6, -O-alquilo C 1-C 6, halógeno, o -CN, X: -O-, -N(R 8 )-, o -S-, donde los grupos representados por R 5 y -X-R 7 están unidos en posición meta o para al grupo piridilo, R 8 : H o alquilo C1-C6 R 7 : alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, -y-(cicloalquilo que puede contener un átomo de oxígeno), -y-fenilo, -y-naftilo, o un grupo -yheterocíclico monocíclico o bicíclico, donde el alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y el alquenilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono pueden estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre los grupos mostrados en el siguiente grupo G1, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, y el cicloalquilo que puede contener un átomo de oxígeno, fenilo, naftilo, y un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico puede estar sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados entre los grupos mostrados en el siguiente grupo G1 grupo y alquilo C1-C6, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, G1 grupo: hidroxi, -CN, -O-alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, -NR 9 (R 10 ), -(CO)NR 9 (R 10 ), -CO2-R 11 , y halógeno, Y: un enlace, alquileno C2-C6, C3-6 alquenileno, -(alquileno C2-C6)-O-, o -(alquileno C2-C6)-O-(alquileno C2-C6)-, R 9 , R 10 , y R 11 : iguales o diferentes entre sí, H o alquilo C 1-C 6, donde, cuando X es un grupo representado por-N(R 8 )-, R 8 y R 7 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo saturado que contiene nitrógeno y el heterociclo saturado que contiene nitrógeno puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre el siguiente grupo G2, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, grupo G2: alquilo C1-C6, hidroxi, -CN, -O-alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, halógeno, -NR 9 (R 10 ), -(CO)NR 9 (R 10 ), -CO 2-R 11 , fenilo, (cicloalquilo que puede estar sustituido con alquilo C 1-C 6), y -O-alquilen(C 2-C 6)cicloalquilo

Derivado de 2-fenilpiridina.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de 2-fenilpiridina útil como medicamento, particularmente un agente terapéutico o preventivo para enfermedades en las que participa la xantina oxidasa, tales como la hiperuricemia, la gota, las enfermedades inflamatorias del intestino, las enfermedades renales diabéticas, y la retinopatía diabética.

Técnica antecedente

El incremento anómalo del nivel de ácido úrico en sangre, es decir, la hiperuricemia es una enfermedad que se relaciona estrechamente con la gota, la disfunción renal, la urolitiasis, y similares (Shindan to Chiryo, 2002, 90(2), 244-248 y Shindan to Chiryo, 2002, 90(2), 220-224). También, en el trasplante de órganos (Ren. Fail. Mayo de 2002; 24(3): 361-7) y la quimioterapia de cánceres (Am. J. Healt Syst. Pharm. 2003 Nov 1; 60(21): 2213-22), se sabe que el nivel de ácido úrico en suero aumenta notablemente e induce disfunción renal (síndrome de lisis del tumor y similares). Los fármacos terapéuticos para la hiperuricemia se dividen a grosso modo en aceleradores de la excreción de ácido úrico e inhibidores de la síntesis ácido úrico. No obstante, puesto que la acción es reducida en los aceleradores de la excreción de ácido úrico cuando disminuye la función renal, se utiliza adecuadamente alopurinol (Nippon Rinsho, 1996 Dec; 54(12): 3364-8 y Nippon Rinsho, 2003; 61, Suppl. 1: 197-20) que es un inhibidor de la síntesis de ácido úrico para pacientes que tienen reducida la función renal (Guideline for therapy of hyperuricemia/gout, Japanese Society of Gout and Nucleic Acid Metabolism, Therapeutic Guideline 2002). La xantina oxidasa es una enzima que dirige la biosíntesis de ácido úrico, y los inhibidores de la xantina oxidasa que inhiben la enzima son eficaces, como inhibidores de la síntesis de ácido úrico, para la terapia de la hiperuricemia y de diferentes enfermedades atribuibles a esto. El alopurinol empleado en el uso clínico es solo un inhibidor de la xantina oxidasa que está en uso práctico, en la actualidad.

Por otro lado, la xantina oxidasa es conocida por tener un papel como enzima productora de oxígeno activo (Drug Metab. Rev. Mayo de 2004; 36(2): 363-75). El oxígeno activo es un factor de exacerbación de las condiciones mórbidas, que ocasiona daño en el ADN y la célula y también induce producción de citoquinas inflamatorias (Free Radic. Biol. Med. 15 de Mayo de 2001; 30(10): 1055-66). Por ejemplo, se sabe que el oxígeno activo participa intensamente en enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias tales como la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn (Scand. J. Gastroenterol. 2001 Dec; 36(12): 1289-94) y el trastorno por isquemia-reperfusión (Biochem. Biophys. Res. Commun. 5 de Marzo de 2004; 315(2): 455-62). Además, recientemente, en enfermedades renales diabéticas (Curr. Med. Res. Opin. Marzo de 2004; 20(3): 369-79), insuficiencia cardíaca (J. Physiol. 16 de Marzo de 2004; 555(Pt 3): 589-606, Epub 23 de Diciembre de 2003), trastornos cerebrovasculares (Stroke, Abril de 1989; 20(4): 488-94), y similares, se sugiere que el oxígeno activo participa como uno de los factores de exacerbación. Por otra parte, en la retinopatía diabética, se sabe que un aumento del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en el cuerpo vítreo participa intensamente en las condiciones mórbidas y se produce un aumento de la expresión de VEGF a través del estrés de oxidación en condiciones mórbidas (Curr Drug Targets. 2005 Jun; 6(4): 511-24). Puesto que un inhibidor de la xantina oxidasa inhibe la producción de oxígeno activo, es eficaz en el tratamiento de estas enfermedades. Actualmente, se ha informado de que el alopurinol es eficaz en la colitis ulcerativa (Aliment. Pharmacol. Ther. 2000 Sep; 14(9): 1159-62), la angiopatía implicada en la diabetes (Hypertension, 2000 Mar; 35(3): 746-51), y la insuficiencia cardíaca crónica (Circulation, 9 de Julio de 2002; 106(2): 221-6) en seres humanos.

Como antes, aunque se informa que el alopurinol que es un inhibidor de la xantina oxidasa tiene eficacia contra diferentes enfermedades, se han referido efectos adversos graves tales como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, hepatopatía, y disfunción renal (Nippon Rinsho, 2003; 61, Suppl. 1: 197-201). Como una de sus causas, se indica que el alopurinol tiene una estructura de tipo ácido nucleico e inhibe la ruta metabólica de la pirimidina (Life Sci. 14 de Abril de 2000; 66(21): 2051-70). Por lo tanto, se desea fervientemente desarrollar un inhibidor de la xantina oxidasa altamente seguro y altamente eficaz que tenga una estructura que no sea de ácido nucleico.

Hasta ahora, se ha informado de compuestos que tienen actividad inhibidora de la xantina oxidasa. Por ejemplo, como inhibidores de la xantina oxidasa, se han referido compuestos azólicos sustituidos con fenilo tales como los derivados de 2-feniltiazol (Documentos de Patente 1, 2, y 3), los derivados de 3-fenilisotiazol (Documentos de Patente 4 y 5), los derivados de 3-fenilpirazol (Documentos de Patente 6, 7, y 8), los derivados de 2-feniloxazol (Documento de Patente 9), y los derivados de 2-fenilimidazol (Documento de Patente 9).

Por otra parte, se describe que un compuesto representado por la siguiente fórmula (II) tiene una acción excretora de ácido úrico y es útil para la terapia de la hiperuricemia (Documento No de Patente 1). No obstante, no existe ninguna descripción o sugerencia de la acción inhibidora de la xantina oxidasa y la acción inhibidora de la síntesis de ácido úrico en el documento.

Quim. 1

Por otra parte, se sugiere que un compuesto representado por la siguiente fórmula general (III) es eficaz como agente antiinflamatorio, antipirético, analgésico, y diurético (Documento de Patente 10).

Quim. 2

donde los grupos COX y OY están en posición orto entre sí y [Ar] está en posición para frente a cualquiera de COX o OY; [Ar] representa benceno o similares, R representa alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, nitro, o similares, un átomo de halógeno, alquilo inferior, o similares, X representa -OH, -NH2, alquilamino, o similares, Y representa un átomo de hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo, o similares, y R¹ representa un átomo de hidrógeno o alquilo; véase la publicación para información adicional.

Además, se describe que un compuesto representado por la siguiente fórmula (IV) tiene acciones antiinflamatorias y analgésicas (Documento no de Patente 2).

Quim. 3

No obstante, en ninguno del Documento de Patente 10 ni del Documento No de Patente 2, hay ninguna descripción ni sugerencia de la acción inhibidora de la xantina oxidasa y la acción inhibidora de la síntesis de ácido úrico.

Documento de Patente 1: WO92/09279

Documento de Patente 2: JP-A-2002-105067

Documento de Patente 3: WO96/31211

Documento de Patente 4: JP-A-57-85379

Documento de Patente 5: JP-A-6-211815

Documento de Patente 6: JP-A-59-95272

Documento de Patente 7: WO98/18765

Documento de Patente 8: JP-A-10-310578

Documento de Patente 9: JP-A-6-65210

Documento de Patente 10: DE2031230

Documento de No Patente 1: Annali di Chimica Applicata, Italia, 1931, Vol. 21, págs. 553-558

Documento de No Patente 2: Journal of Medicinal Chemistry, Estados Unidos, 1971, Vol. 14, págs. 339-344.

Descripción de la invención

Un objeto de la invención es proporcionar un agente terapéutico o preventivo altamente seguro y novedoso para la hiperuricemia, la gota, las enfermedades inflamatorias del intestino, las enfermedades diabéticas renales, o la retinopatía diabética basado en una excelente acción inhibidora de la xantina oxidasa.

Como resultado de extensos estudios sobre compuestos que tienen acción inhibidora de la xantina oxidasa, aunque hasta ahora no se conocía una acción inhibidora de la xantina oxidasa sobre los derivados de ácido 2-fenilpiridinocarboxílico, los autores de la presente invención han confirmado que un derivado de 2-fenilpiridina...

1. Un derivado de 2-fenilpiridina representado por la siguiente fórmula general (I) o una de sus sales:

Quim. 12

donde los símbolos tienen los siguientes significados:

R¹: H o halógeno

R²: un grupo -CO₂H, -CO₂-alquilo C₁-C₆ o tetrazolilo,

R³ y R⁴: iguales o diferentes entre sí, H, halógeno, o alquilo C₁-C₆,

R⁵: -CN, -NO₂, -Br, o halógeno o -alquilo C₁-C₆,

R⁶: H, alquilo C₁-C₆, -O-alquilo C₁-C₆, halógeno, o -CN,

X: -O-, -N(R⁸)-, o -S-,

donde los grupos representados por R⁵ y -X-R⁷ están unidos en posición meta o para al grupo piridilo,

R⁸: H o alquilo C₁-C₆

R⁷: alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, -y-(cicloalquilo que puede contener un átomo de oxígeno), -y-fenilo, -y-naftilo, o un grupo -y-heterocíclico monocíclico o bicíclico,

donde el alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y el alquenilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono pueden estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre los grupos mostrados en el siguiente grupo G1, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, y el cicloalquilo que puede contener un átomo de oxígeno, fenilo, naftilo, y un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico puede estar sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados entre los grupos mostrados en el siguiente grupo G1 grupo y alquilo C₁-C₆, que pueden ser iguales o diferentes entre sí,

G1 grupo: hidroxi, -CN, -O-alquilo C₁-C₆, -S-alquilo C₁-C₆, -NR⁹(R¹⁰), -(CO)NR⁹(R¹⁰), -CO₂-R¹¹, y halógeno,

Y: un enlace, alquileno C₂-C₆, C_3-6 alquenileno, -(alquileno C₂-C₆)-O-, o -(alquileno C₂-C₆)-O-(alquileno C₂-C₆)-,

R⁹, R¹⁰, y R¹¹: iguales o diferentes entre sí, H o alquilo C₁-C₆,

donde, cuando X es un grupo representado por-N(R⁸)-, R⁸ y R⁷ se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo saturado que contiene nitrógeno y el heterociclo saturado que contiene nitrógeno puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre el siguiente grupo G2, que pueden ser iguales o diferentes entre sí,

grupo G2: alquilo C₁-C₆, hidroxi, -CN, -O-alquilo C₁-C₆, -S-alquilo C₁-C₆, halógeno, -NR⁹(R¹⁰), -(CO)NR⁹(R¹⁰), -CO₂-R¹¹, fenilo, (cicloalquilo que puede estar sustituido con alquilo C₁-C₆), y -O-alquilen(C₂-C₆)cicloalquilo.

2. El derivado de acuerdo con reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula general (I^A) o una de sus sales:

Quim. 13

donde los símbolos tienen los siguientes significados:

R¹: H o halógeno,

R³: iguales o diferentes entre sí, H o alquilo C₁-C₆,

R⁵: -CN o halógeno o -alquilo C₁-C₆,

R⁶: H o halógeno,

X: -O-, -N(R⁸)-, o -S-,

R⁸: H o alquilo C₁-C₆

R⁷: alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, -y-(cicloalquilo que puede contener un átomo de oxígeno), -y-fenilo, o -y- heteroarilo monocíclico,

donde el alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y el alquenilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono pueden estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en -CN, -O-alquilo C₁-C₆, -s-alquilo C₁-C₆, y halógeno, que pueden ser iguales o diferentes entre sí; el cicloalquilo que puede contener un átomo de oxígeno, fenilo, y el heteroarilo monocíclico puede estar sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados del grupo que consiste en -CN, halógeno, y alquilo C₁-C₆, que pueden ser iguales o diferentes entre sí,

Y: un enlace, alquileno C₂-C₆, C_3-6 alquenileno, o -(alquileno C₂-C₆)-O-,

donde, cuando X es un grupo representado por -N(R⁸)-, R⁸ y R⁷ se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo saturado que contiene nitrógeno y el heterociclo saturado que contiene nitrógeno puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C₁-C₆,

-O-alquilo C₁-C₆, -CON(alquilo C₁-C₆)₂, -CO₂-alquilo C₁-C₆, halógeno, fenilo, (cicloalquilo que puede estar sustituido con alquilo C₁-C₆), y-O-alquilen(C₂-C₆)cicloalquilo, que pueden ser iguales o diferentes entre sí.

3. El derivado de acuerdo con reivindicación 2 o una de sus sales, donde R⁵ es -CN.

4. El derivado de acuerdo con reivindicación 3 o una de sus sales, donde X es -O-.

5. El derivado de acuerdo con reivindicación 3 o una de sus sales, donde X es -N(R⁸)-.

6. El derivado de acuerdo con reivindicación 4 o una de sus sales, donde R⁷ es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.

7. El derivado de acuerdo con reivindicación 5 o una de sus sales, donde R⁸ y R⁷ se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo saturado que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con alquilo C₁-C₆.

8. El derivado de acuerdo con reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en ácido 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)isonicotínico, ácido 2-(3-ciano-4-piperidin-1-ilfenil)isonicotínico, ácido 2-{3-ciano-4-[(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)oxi]fenil}isonicotínico, ácido 2-(4-azepan-1-il-3-cianofenil)isonicotínico, ácido 2-[3-ciano-4-(isobutiltio)fenil]isonicotínico, ácido 2-[3-ciano-4-(4-metilpiperidin-1-il)fenil]isonicotínico, ácido 2-[3-ciano-4-(4-fluoropiperidin-1-il)fenil]-isonicotínico, ácido 2-[3-ciano-4-(isobutilamino)fenil]-isonicotínico, ácido 2-{3-ciano-4-[hexil(metil)amino]-fenil}isonicotínico, ácido 2-[3-ciano-4-(ciclohexilamino)fenil]isonicotínico, ácido 2-[3-ciano-4-(cicloheptila- mino)fenil]isonicotínico, ácido y ácido 2-(3-ciano-5-fluoro-4-isobutoxifenil)isonicotínico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Una composición farmacéutica que comprende el derivado de acuerdo con reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un portador farmacéuticamente aceptable.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con reivindicación 9, que es un inhibidor de la xantina oxidasa.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con reivindicación 9, que es un agente preventivo o terapéutico para la hiperuricemia, la gota, las enfermedades inflamatorias del intestino, las enfermedades diabéticas renales, o la retinopatía diabética.

12. El uso del derivado de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la producción de un agente preventivo o terapéutico para la hiperuricemia, la gota, las enfermedades inflamatorias del intestino, las enfermedades diabéticas renales, o la retinopatía diabética.