Un compuesto de la fórmula (I),

9a-carbamoil-?-aminopropil- y 9a-tiocarbamoil-?-aminopropil-azálidos con actividad antimalárica.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a los nuevos compuestos 9a-N'-sustituido-carbamoil- y tiocarbamoil-aminoalquil-9a-aza-9-desoxo-9-dihidro-9a-homoeritromicina A y 3-O-decladinosil-9a-aza-9-desoxo-9-dihidro-9a-homoeritromicina A que tienen actividad antimalárica. Más particularmente, la invención se refiere a los compuestos 9a-N'-sustituido-carbamoil- y tiocarbamoil-ß-aminoetil- o -?-aminopropil-9a-aza-9-desoxo-9-dihidro-9a-homoeritromicina A y 3-O-decladinosil-9a-aza-9-desoxo-9-dihidro-9a-homoeritromicina A, al método de preparación y a su uso.

Antecedentes de la invención

La malaria es una infección grave. De 200 a 300 millones de personas se infectan de malaria y de dos a tres millones de personas mueren por malaria cada año. La enfermedad es causada por un parásito (un protozoo del género Plasmodia), que se transmite por la hembra del mosquito Anopheles. Hay cuatro parásitos que pueden afectar a los seres humanos, Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale y P. malariae. Se distingue entre Malaria tropica (causada por Plasmodium falciparum), Malaria tertiana (causada por Plasmodium vivax o Plasmodium ovale) y Malaria quartana (causada por Plasmodium malariae). La Malaria tropica es la forma más grave de la enfermedad y se caracteriza por síntomas constitucionales graves y algunas veces causa la muerte.

La malaria se caracteriza por ataques de escalofríos, fiebre y sudoración, que se producen a intervalos que dependen del tiempo requerido para el desarrollo de una nueva generación de parásitos en el cuerpo. Después de la recuperación del ataque agudo, la enfermedad tiende a hacerse crónica, con recaídas ocasionales. La enfermedad es dominante en las áreas tropicales y subtropicales del mundo incluyendo la región amazónica de Brasil, Este y Sur de África y Sudeste de Asia. La aparición de un parásito de la malaria resistente a la cloroquina, que es un fármaco usado ampliamente como una panacea de la malaria, se ha convertido en un problema serio y, por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar un remedio eficaz. También, los intentos para desarrollar una vacuna contra la malaria han fallado. Esto hace que exista una urgente necesidad de encontrar un enfoque alternativo basado en fármacos para tratar la malaria.

Se han desarrollado fármacos de diversas clases químicas, tales como cloroquina, mefloquina, halofantrina y artemisinina, atovacuona/proguanil (Malarone^TM), doxiciclina y primaquina, para el tratamiento de la malaria. Sin embargo, aunque los fármacos son marginalmente satisfactorios contra algunas cepas de malaria, la mayoría de las cepas de malaria parecen haber desarrollado resistencia no sólo a fármacos individuales, sino también a múltiples combinaciones de fármacos. Fármacos que funcionaron inicialmente, se han vuelto totalmente ineficaces después de un periodo de tiempo. Un periodo de remisión inicial a menudo va seguido de un periodo durante el cual nada parece ser eficaz contra la enfermedad. Esto se conoce como resistencia a múltiples fármacos y supone un problema en los esfuerzos por desarrollar fármacos antimaláricos. Un parásito de la malaria que responde inicialmente al tratamiento con uno o más fármacos se convierte en resistente al tratamiento no sólo cuando se utilizan los fármacos usados previamente, sino muchos otros fármacos antimaláricos. Esto subraya adicionalmente la urgente necesidad de encontrar nuevos compuestos que muestren una buena eficacia contra la malaria y una toxicidad mínima.

En los últimos años, varios informes han indicado que los macrólidos se pueden utilizar como agentes profilácticos y como agentes terapéuticos contra la malaria. La midecamicinina se estudió en 1989 en dos modelos infecciosos usando Plasmodium berghei y Plasmodium yoelii nigeriensis (ratón) y Plasmodium cynomolgi (mono rhesus) [S. K. Puri and G. P. Duti, Chemoterap. 35 (1989) 187]. En los dos modelos de ratón fue activo el macrólido midecamicinina. Las dosis para la infección por Plasmodium berghei fueron significativamente menores que para Plasmodium yoelii nigeriensis. En el modelo de mono, no se observó eficacia. En otras investigaciones, el modelo animal se expuso a azitromicina [S. K. Puri and N. Singh, Exp. Parasitol. 94 (2000) 8]. El régimen de dosificación de 25-50 mg/kg refleja la misma dosis usada para el tratamiento antibacteriano. La azitromicina funcionó en dosis profiláctica y terapéutica y, a diferencia de la midecamicinina, la azitromicina también fue activa en el modelo de mono.

La eficacia de la azitromicina en el tratamiento de las infecciones de malaria se estudió en Gambia [S. T. Sadiq et al, Lancet 1995 30, 346,881]. También se examinaron los signos de profilaxis de malaria o los efectos terapéuticos en niños sometidos a terapia para tracoma (la azitromicina es muy eficaz contra C. trachomatis). Una clara mejora de los diversos indicadores de la infección de malaria dio a entender un beneficio terapéutico significativo de la azitromicina. La eficacia profiláctica de la azitromicina fue confirmada en Kenya [S. L. Anderson et al., Ann. Intern. Med. 123, 771]. Se consiguió una protección significativa en voluntarios adultos con una mejor profilaxis por medio del uso de un esquema de dosificación diario de 250 mg frente a un régimen semanal de 1000 mg. Además, en un ensayo doble ciego controlado con placebo con azitromicina en Irian Jaya en Indonesia [W. R. Taylor et al., Clin. Infect. Dis. 28 (1999) 522], la eficacia profiláctica en pacientes no inmunes tratados con azitromicina fue de 71,6% para Plasmodium falciparum y de 98,9% para Plasmodium vivax en comparación con los controles.

Sumario de la invención

El alcance de la presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas.

Nuevos compuestos 9a-N'-sustituido-carbamoil- y tiocarbamoil-ß-aminoetil- o -?-aminopropil-9a-aza-9-desoxo-9-dihidro-9a-homoeritromicina A y 3-O-decladinosil-9a-aza-9-desoxo-9-dihidro-9a-homoeritromicina A representados por la fórmula (I):

en la que

R representa H o un grupo cladinosilo de la fórmula (II)

R¹ representa H, ß-cianoetilo, ß-amidoetilo o ß-(alcoxi C_1-4-carbonil)etilo;

R² representa

a) alquilo C_1-12, donde el alquilo C_1-12 está

ininterrumpido o interrumpido por 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados de -O-, -S- y -N(R³)-; y/o

es lineal o ramificado, y está sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halógeno (preferiblemente fluoro, cloro o bromo); OH; NH₂; N-(alquil C₁-C₄)-amino (preferiblemente N-metilamino o N-etilamino); N,N-di(alquil C₁-C₄)-amino (preferiblemente dimetilamino, dietilamino o di-isopropilamino); CN, NO₂; C(O)O-alquil C_1-4-arilo, (alquil C₁-C₄)tio; un carbociclo de C_3-14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, alquilo C_1-4 sin sustituir (preferiblemente metilo o etilo) o sustituido con 1 a 3 halógenos (preferiblemente trifluorometilo), O(alquilo C_1-4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos, S(alquilo C₁-C₄) (preferiblemente tiometilo), O(cicloalquilo C_3-6), O(alquil C_1-4-arilo), alquil C_1-4-ciano, C(O)alquilo C_1-4, alquiloxi C_1-4-carbonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, C(O)alquil C_1-4-arilo, C(O)Oalquil C_1-4-arilo, NO₂, diazoarilo, anillo sulfo-carbocíclico o sulfo-heterocíclico de 5 o 6 miembros (preferiblemente p-sulfopiperazilo), alquil C_1-4-C(O)-O-alquilo C_1-4 y alquil C_1-4-O-C(O)-NR³; un heterociclo de C_3-14 miembros saturado, insaturado o aromático que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de nitrógeno,...

1. Un compuesto de la fórmula (I),

en la que

R representa H o un grupo cladinosilo de la fórmula (II);

R¹ representa H, ß-cianoetilo, ß-amidoetilo o ß-(alcoxi C_1-4-carbonil)etilo;

R² representa

a) alquilo C_1-12, donde el alquilo C_1-12 está

ininterrumpido o interrumpido por 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados de -O-, -S- y -N(R³)-; y/o

es lineal o ramificado, y está sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halógeno, OH; NH₂; N-(alquil C₁-C₄)-amino; N,N-di(alquil C₁-C₄)-amino, CN, NO₂; C(O)O-alquil C_1-4-arilo, (alquil C₁-C₄)tio; un carbociclo de C_3-14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, alquilo C_1-4 sin sustituir o sustituido con 1 a 3 halógenos, O(alquilo C_1-4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos, S(alquilo C₁-C₄), O(cicloalquilo C_3-6), O(alquil C_1-4-arilo), alquil C_1-4-ciano, C(O)alquilo C_1-4, alquiloxi C_1-4-carbonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, C(O)alquil C_1-4-arilo, C(O)Oalquil C_1-4-arilo, NO₂, diazoarilo, anillo sulfo-carbocíclico o sulfo-heterocíclico de 5 o 6 miembros, alquil C_1-4-C(O)-O-alquilo C_1-4 y alquil C_1-4-O-C(O)-NR³; un heterociclo de C_3-14 miembros saturado, insaturado o aromático que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de nitrógeno, oxígeno, azufre, opcionalmente sustituido con halógeno, CN, alquilo C_1-4 sin sustituir o sustituido con 1 a 3 halógenos, O(alquilo C_1-4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos, S(alquilo C₁-C₄), O(cicloalquilo C_3-6), O(alquil C_1-4-arilo), alquil C_1-4-ciano, C(O)alquilo C_1-4, C(O)Oalquil C_1-4-arilo; alquiloxi C_1-4-carbonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, C(O)alquil C_1-4-arilo, NO₂, diazoarilo, anillo sulfo-carbocíclico o sulfo-heterocíclico de 5 o 6 miembros, alquil C_1-4-C(O)-O-alquilo C_1-4 y alquil C_1-4-O-C(O)-NR³; o

b) alquenilo C_2-6 que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno; CN; NO₂; OH; NH₂; N-(alquil C₁-C₄)-amino; N,N-di(alquil C₁-C₄)-amino; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; o

c) carbociclo de C_3-14 miembros que está sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halógeno; OH; CN; alquilo C_1-4 sin sustituir o sustituido con 1 a 3 halógenos o grupo CN; O(alquilo C_1-4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos; S(alquilo C₁-C₄); O(cicloalquilo C_3-6); O(alquil C_1-4-arilo); C(O)alquilo C_1-4; C(O)O-alquil C_1-4-arilo; alquiloxi C_1-4-carbonilo; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; C(O)alquil C_1-4-arilo; NO₂; N-(alquil C₁-C₄)-amino; N,N-di(alquil C₁-C₄)-amino, diazoarilo; anillo sulfo-carbocíclico o sulfo-heterocíclico de 5 o 6 miembros; alquil C_1-4-C(O)-O-alquilo C_1-4 y alquil C_1-4-O-C(O)-NR³; o

d) heterociclo saturado, insaturado o aromático de C_3-14 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de nitrógeno, oxígeno, azufre, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halógeno; CN; alquilo C_1-4 sin sustituir o sustituido con 1 a 3 halógenos; O(alquilo C_1-4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos; S(alquilo C₁-C₄); O(cicloalquilo C_3-6); O(alquil C_1-4-arilo); alquil C_1-4-ciano; C(O)alquilo C_1-4; alquiloxi C_1-4-carbonilo; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; C(O)alquil C_1-4-arilo; C(O)O-alquil C_1-4-arilo; NO₂; diazoarilo; anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros; anillo sulfo-carbocíclico o sulfo-heterocíclico de 5 o 6 miembros; alquil C_1-4-C(O)-O-alquilo C_1-4 y alquil C_1-4-O-C(O)-NR³;

e) C(O)arilo;

R³ representa H o alquilo C_1-4;

X representa O o S;

n es 2 o 3;

donde carbociclo de C_3-14 miembros significa cualquier anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, insaturado, o aromático, condensado o con puente, reconociendo que los anillos con cierto número de miembros no pueden ser bicíclicos ni tricíclicos, y que cuando el anillo tiene puente, los sustituyentes mencionados para el anillo también pueden estar presentes en el puente;

con la condición de que cuando R¹ es H o ß-cianoetilo y n es 3, R² no puede ser:

o una de sus sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

R representa H o un grupo cladinosilo de la fórmula (II)

R¹ representa H, ß-cianoetilo, ß-amidoetilo o ß-(alcoxi C_1-4-carbonil)etilo;

R² representa

a) alquilo C_1-12, donde el alquilo C_1-12 es

lineal o ramificado, y está sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halógeno, N,N-di(alquil C₁-C₄)-amino, C(O)Oalquil C_1-4-arilo, (alquil C₁-C₄)tio o; fenilo, naftilo, arilo, furilo, cicloalquilo, tiofenilo, 3,4-metilendioxifenilo, morfolinilo, o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_1-4 sin sustituir o sustituido con 1 a 3 halógenos, O(alquilo C_1-4), O(cicloalquilo C_3-6), O(alquil C_1-4-arilo), C(O)alquilo C_1-4, alquiloxi C_1-4-carbonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, C(O)alquil C_1-4-arilo, C(O)Oalquil C_1-4-arilo;

b) un alquenilo C_2-6 sin sustituir; o

c) cicloalquilo C_1-12, adamantilo, norbornilo, norbornenilo, fenilo, indanilo, o naftilo; cualquiera de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halógeno; CN; alquilo C_1-4 sin sustituir o sustituido con 1 a 3 halógenos o grupo CN; O(alquilo C_1-4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos; S(alquilo C₁-C₄); O(cicloalquilo C_3-6); O(alquil C_1-4-arilo); C(O)alquilo C_1-4; alquiloxi C_1-4-carbonilo; arilo; heteroarilo; NO₂; N,N-di(alquil C₁-C₄)-amino, diazoarilo; y piperidinilsulfonamido; o

d) dihidrobenzofuranilo, alquilen C_1-3-dioxifenilo, benzopiranilo, furilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, tiofenilo, benzotiadiazolilo, tetrahidrobenzotiofenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halógeno; alquilo C_1-4 sin sustituir o sustituido con 1 a 3 halógenos; alquiloxi C_1-4-carbonilo; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; C(O)O-alquil C_1-4-arilo; o fenoxi;

e) C(O)arilo;

X representa O o S; y

n es 2 o 3.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que,

R representa H o un grupo cladinosilo de la fórmula (II)

R¹ representa H, ß-cianoetilo, ß-amidoetilo o ß-(alcoxi C_1-4-carbonil)etilo;

R² representa

a) 3-fenilpropilo, b-feniletilo, etoxicarbonilmetilo, isopropilo, 1-(1-naftil)-etilo, t-butilo, n-butilo, sec-butilo, bencilo, 2-furilmetilo, 4-metoxibencilo, ciclohexilmetilo, etilo, 2-(2-metil-5,5-dimetil)-pentilo, 2-(2-tiofenil)-etilo, 3-tiometilpropilo, 3,4-metilendioxifenilmetilo, N-morfoliniletilo, N-morfolinilpropilo, tritilo, N-piperidiniletilo, 3-dietilaminopropilo, difenilmetilo, 3-cloropropilo, isobutilo; o

b) 2-propenilo; o

c) ciclopentilo, ciclopropilo, ciclododecilo, norbornilo, norbornenilo, 2-benciloxiciclohexilo, adamantilo, fenilo, 1-naftilo, 4-clorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2-naftilo, 2,4-diclorofenilo, 4-cianofenilo, ciclohexilo, 4-etilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-metil-5-fluorofenilo, 4-cianometilfenilo, indanilo, 4-acetilfenilo, 2-fenilfenilo, 3-tiometilfenilo, 3,5-dimetoxicarbonilfenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-ciclopentoxi-4-metoxifenilo, 4-benciloxifenilo, 2-etilfenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-nitrofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-metoxi-4-nitrofenilo, etoxicarbonilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-fenilazofenilo, 4-dietilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 3-cloro-4-trifluorometilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-diazolilfenilo, 4-piperadilsulfonamidofenilo, 1-(4-dimetilamino)-naftilo, 4-isopropilfenilo, 4-difluorometoxifenilo, o 2-metoxi-5-fenilfenilo; o

d) 3,4-metilendioxifenilo, 6-fluorobenzo-1,3-piranilo, dihidrobenzofuranilo, 3,4-propilendioxifenilo, 3-(2-trifluorometil-5-metil)-furilo, 4-(3,5-dimetil)-isoxazol, 4-(3-fenil-5-metil)-isoxazol, benciloxicarbonilpiperidinilo, 4-(2,6-dicloro)-piridinilo, 2-tiofenilo, benzotiadiazolilo, 3-(2-metoxicarbonil)-tiofenilo, 2-(3-metoxicarbonil)-tetrahidrobenzotiofenilo, piridinilo, 5-(2-morfolinil)-piridinilo, 5-(2-fenoxi)-piridinilo; o

e) C(O)arilo;

X representa O o S; y

n es 2 o 3.

4. El procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula I:

en la que

R representa H o un grupo cladinosilo de la fórmula (II);

R¹ representa H, ß-cianoetilo, ß-amidoetilo o ß-(alcoxi C_1-4-carbonil)etilo;

R² representa

a) alquilo C_1-12, donde el alquilo C_1-12 está

ininterrumpido o interrumpido por 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados de -O-, -S- y -N(R³)-; y/o

está sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halógeno; OH; NH₂; N-(alquil C₁-C₄)-amino; N,N-di(alquil C₁-C₄)-amino; CN, NO₂; C(O)O-alquil C_1-4-arilo; un carbociclo de C_3-14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, alquilo C_1-4 sin sustituir o sustituido con 1 a 3 halógenos, O(alquilo C_1-4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos, S(alquilo C₁-C₄), O(cicloalquilo C_3-6), O(alquil C_1-4-arilo), alquil C_1-4-ciano, C(O)alquilo C_1-4, alquiloxi C_1-4-carbonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, C(O)alquil C_1-4-arilo, C(O)Oalquil C_1-4-arilo, NO₂, diazoarilo, anillo sulfo-carbocíclico o sulfo-heterocíclico de 5 o 6 miembros, alquil C_1-4-C(O)-O-alquilo C_1-4 y alquil C_1-4-O-C(O)-NR³; un heterociclo de C_3-14 miembros saturado, insaturado o aromático que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de nitrógeno, oxígeno, azufre, opcionalmente sustituido con halógeno, CN, alquilo C_1-4 sin sustituir o sustituido con 1 a 3 halógenos, O(alquilo C_1-4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos, S(alquilo C₁-C₄), O(cicloalquilo C_3-6), O(alquil C_1-4-arilo), alquil C_1-4-ciano, C(O)alquilo C_1-4, C(O)O alquil C_1-4-arilo; alquiloxi C_1-4-carbonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, C(O)alquil C_1-4-arilo, NO₂, diazoarilo, anillo sulfo-carbocíclico o sulfo-heterocíclico de 5 o 6 miembros, alquil C_1-4-C(O)-O-alquilo C_1-4 y alquil C_1-4-O-C(O)-NR³; o

b) alquenilo C_2-6 que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno; CN; NO₂; OH; NH₂; N-(alquil C₁-C₄)-amino; N,N-di(alquil C₁-C₄)-amino; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; o

c) carbociclo de C_3-14 miembros que está sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halógeno; OH; CN; alquilo C_1-4 sin sustituir o sustituido con 1 a 3 halógenos o grupo CN; O(alquilo C_1-4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos; S(alquilo C₁-C₄); O(cicloalquilo C_3-6); O(alquil C_1-4-arilo); C(O)alquilo C_1-4; C(O)O-alquil C_1-4-arilo; alquiloxi C_1-4-carbonilo; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; C(O)alquil C_1-4-arilo; NO₂; diazoarilo; anillo sulfo-carbocíclico o sulfo-heterocíclico de 5 o 6 miembros; alquil C_1-4-C(O)-O-alquilo C_1-4 y alquil C_1-4-O-C(O)-NR³; o

d) heterociclo saturado, insaturado o aromático de C_3-14 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de nitrógeno, oxígeno, azufre, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halógeno; CN; alquilo C_1-4 sin sustituir o sustituido con 1 a 3 halógenos; O(alquilo C_1-4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos; S(alquilo C₁-C₄); O(cicloalquilo C_3-6); O(alquil C_1-4-arilo); alquil C_1-4-ciano; C(O)alquilo C_1-4; alquiloxi C_1-4-carbonilo; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; C(O)alquil C_1-4-arilo; C(O)O-alquil C_1-4-arilo; NO₂; diazoarilo; anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros; anillo sulfo-carbocíclico o sulfo-heterocíclico de 5 o 6 miembros; alquil C_1-4-C(O)-O-alquilo C_1-4 y alquil C_1-4-O-C(O)-NR³;

e) C(O)arilo;

R³ representa H o alquilo C_1-4;

X representa O o S;

n es 2 o 3;

donde carbociclo de C_3-14 miembros significa cualquier anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, insaturado, o aromático, condensado o con puente, reconociendo que los anillos con cierto número de miembros no pueden ser bicíclicos ni tricíclicos, y que cuando el anillo tiene puente, los sustituyentes mencionados para el anillo también pueden estar presentes en el puente;

con la condición de que cuando R¹ es H o ß-cianoetilo y n es 3, R² no puede ser:

o una de sus sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables, en el que

un compuesto de la fórmula (III)

se hace reaccionar con un isocianato o un tioisocianato de la fórmula (IV),

en un disolvente aprótico seleccionado de tolueno, xileno y diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 0º a 110ºC.

5. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la malaria.

6. El uso como se reivindica en la reivindicación 5, en el que el sujeto ha sido infectado con Plasmodium falciparum.

7. El uso como se reivindica en la reivindicación 5, en el que el sujeto ha sido infectado con P. vivax.

8. El uso como se reivindica en la reivindicación 5, en el que el sujeto ha sido infectado con P. ovale.

9. El uso como se reivindica en la reivindicación 5, en el que el sujeto ha sido infectado con P. malariae.

10. El uso como se reivindica en la reivindicación 5, en el que el medicamento se administra después de que el sujeto ha sido expuesto al parásito de la malaria.

11. El uso como se reivindica en la reivindicación 5, en el que el medicamento se administra antes de que el sujeto viaje a un país en el que la malaria es endémica.

12. El uso como se reivindica en la reivindicación 11, en el que la malaria es causada por una cepa de malaria resistente a los fármacos.

13. El uso como se reivindica en la reivindicación 12, en el que la cepa de malaria resistente a los fármacos es resistente al menos a uno entre cloroquina, mefloquina, halofantrina, artemisinina, atovacuona/proguanil, doxiciclina o primaquina.

14. El uso como se reivindica en la reivindicación 5, en el que el tratamiento terapéutico y/o profiláctico se aplica a un ser humano.

15. Una preparación farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. La preparación farmacéutica de la reivindicación 15, en la que la preparación es para el tratamiento de las infecciones de malaria.