MACROLIDOS QUE CONTIENEN ENLACES ESTER UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES MICROBIANAS.

Un compuesto de fórmula (I), (Ver fórmula) en la que A es un radical bivalente seleccionado entre -C(O)-,

-C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R7)-CH2-, -CH2-N(R7)-, -CH (NR8R9)- y -C(=NR10)-; R1 es -OC(O)(CH2)dXR11; R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, o alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros; R4 es hidroxi, alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros, o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6 o -O(CH2)eNR7R12, R5 es hidroxi, o R4 y R5 tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura: **(Ver fórmula)** en donde Y es un radical bivalente, seleccionado entre -CH2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R13)- y -CH(SR13)-; R6 es hidrógeno o flúor; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -C(=NR10)NR14R15 o -C(O)R14, o R8 y R9 juntos forman =CH(CR14R15)farilo, =CH(CR14R15)fheterociclilo, =CR14R15 o =C(R14)C(O)OR14, en donde los grupos alquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos seleccionados independientemente a partir de R16; R10 es -OR17, alquilo C1-6, -(CH2)g-arilo, -(CH2)g-heterociclilo o -(CH2)hO(CH2)iOR7, en donde cada grupo R10 está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de R16; R11 es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura: **(Ver fórmula)** o R12 es hidrógeno o alquilo C1-6; R13 es hidrógeno o alquilo C1-4 sustituido con un grupo seleccionado entre fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido; cada uno de R14 y R15 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R16 es halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R21, -C(O)OR21, -OC(O)R21,-OC(O)OR21, -NR22C(O) R23, -C(O)NR22R23, -NR22R23, hidroxi, alquilo C1-6, -S(O)kalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)marilo o -(CH2)mheteroarilo, en donde el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente entre -NR14R15, halógeno y -OR14, y los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con hasta cinco grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido,-C(O)R24, -C(O)OR24, -OC(O) OR24, -NR25C(O)R26, -C(O)NR25R26, -NR25R26, hidroxi, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; R17 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C3-6 o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, -OR27, -S(O)nR27, -NR27R28, -CONR27R28, halógeno y ciano; R18 es hidrógeno, -C(O)OR29, -C(O)NHR29, -C(O)CH2NO2 o -C(O)CH2SO2R7; R19 es hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, NH2, -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-42; alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, NH2, -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-42; alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-7, -NH2, -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-4)2; (alquil C1-4)OC(O)N(alquilo C1-4) o fenilo o bencilo opcionalmente sustituido; R20 es halógeno, alquilo C1-4, tioalquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-4)2; R21 es hidrógeno, alquilo C1-10, -(CH2)parilo o -(CH2)fheteroarilo; cada uno de R22 y R23 es independientemente hidrógeno, -OR14, alquilo C1-6, -(CH2)qarilo o -(CH2)qheterociclilo; R24 es hidrógeno, alquilo C1-10, -(CH2)rarilo o -(CH2)rheteroarilo; cada uno de R25 y R26 es independientemente hidrógeno, -OR14, alquilo C1-6, -(CH2)sarilo o -(CH2)sheterociclilo; cada uno de R27 y R28 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4-alquilo C1-4; R29 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-4, -OC(O)-alquilo C1-6 y -OC(O)O-alquilo C1-6, -(CH2)q-heterociclilo, -(CH2)qheteroarilo, -(CH2)qarilo, o -(CH2)qC3-7cicloalquilo; R30 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, fenilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido, acetilo o benzoílo; R31 es hidrógeno o R20, o R31 y R19 están unidos para formar el radical divalente -O(CH2)2-, -(CH2)t-;-NR7(CH2)a-, -OCH2NR7-, -SCH2NR7-, -CH2NR7CH2-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -(CH2)aNR7-; R32 es hidrógeno, o R32 y R19 están unidos para formar el radical divalente seleccionado del grupo -S(CH2)b-, -N (R7)(CH2)b-, y -O(CH2)b-; R33 es propilo; X es -U(CH2)vB(CH2)vD-, -U(CH2)vB-R33-, -U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE-, o -U(CH2)vB(CH2)vD-R33- o X es un grupo seleccionado de:**(Ver fórmula)** e U, B, D y E son independientemente radicales divalentes seleccionados de -N(R30)-, -O-, -S(O)z-, -N(R30)C(O)-, -C(O)N(R30)- y -N[C(O)R30]-; W es -C(R31)- o un átomo de nitrógeno; a es 1 o 2 b es un número entero de 1 a 3; d es un número entero de 1 a 5; e es un número entero de 2 a 4; cada uno de f, g, h, m, p, q, r y s es independientemente un número entero de 0 a 4; i es un número entero de 1 a 6; cada uno de j, k, n y z es independientemente un número entero de 0 a 2; t es 2 ó 3; v es un número entero de 1 a 8; o una sal, solvato o éster del mismo

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W05001186IB.

Solicitante: GLAXOSMITHKLINE ISTRAZIVACKI CENTAR ZAGREB D.O.O..

Nacionalidad solicitante: Croacia.

Dirección: PRILAZ BARUNA FILIPOVICA 29,10000 ZAGREB.

Inventor/es: ALIHODZIC, SULEJMAN, MUTAK, STJEPAN, PAVLOVIC DRAZEN, STIMAC,VLADO, PALEJ,IVANA, KAPIC,SAMRA, VINTER,ADRIJANA, MATANOVIC SKUGOR,MAJA.

Fecha de Publicación: 14 de Enero de 2010.

Fecha Concesión Europea: 12 de Agosto de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07H17/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 17/00 Compuestos que contienen radicales heterocíclicos unidos directamente a los heteroátomos de los radicales sacárido. › Heterociclos que contienen ocho o más miembros cíclicos, p. ej. eritromicinas.

Clasificación PCT:

A61K31/7048 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo el oxígeno como heteroatomo de un ciclo, p. ej. Leucoglucosano, hesperidina, eritromicina, nistatina.
C07H17/08 C07H 17/00 […] › Heterociclos que contienen ocho o más miembros cíclicos, p. ej. eritromicinas.

Clasificación antigua:

A61K31/7048 A61K 31/00 […] › teniendo el oxígeno como heteroatomo de un ciclo, p. ej. Leucoglucosano, hesperidina, eritromicina, nistatina.
C07H17/08 C07H 17/00 […] › Heterociclos que contienen ocho o más miembros cíclicos, p. ej. eritromicinas.

Fragmento de la descripción:

Macrólidos que contienen enlaces éster útiles para el tratamiento de infecciones microbianas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos macrólidos semi-sintéticos que tienen actividad antimicrobiana, en particular actividad antibacteriana. Más particularmente, la invención se refiere a macrólidos de 14 y 15 miembros sustituidos en la posición 4'', a procesos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en medicina.

Antecedentes de la invención

Los agentes antibacterianos macrólidos se consideran útiles en el tratamiento o prevención de infecciones bacterianas. Sin embargo, la aparición de cepas bacterianas resistentes a macrólidos ha dado como resultado la necesidad de crear nuevos compuestos macrólidos. Por ejemplo, el documento EP 0 895 999 describe derivados modificados en la posición 4'' del anillo macrolídico que tienen actividad antibacteriana.

La publicación de la solicitud internacional de patente WO03/042228 describe macrólidos de 14 o 15 miembros sustituidos en la posición 4'' con un grupo enlazador que contiene dos heteroátomos y un heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno, donde dicho heterociclo tiene que estar unido a través del heteroátomo terminal del enlazador, para uso en la terapia o profilaxis de infecciones bacterianas tópicas o sistémicas en el cuerpo humano o animal.

De acuerdo con la presente invención, se han descubierto nuevos macrólidos de 14 y 15 miembros sustituidos en la posición 4'' que también tienen actividad antimicrobiana.

Compendio de la invención

De esta manera, la presente invención proporciona compuestos de fórmula general (I)

en la que

A es un radical bivalente seleccionado entre -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R⁷)-CH₂-, -CH₂-N(R⁷)-, -CH(NR⁸R⁹)- y -C(=NR¹⁰)-;

R¹ es -OC(O)(CH₂)_dXR¹¹;

R² es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo;

R³ es hidrógeno, alquilo C_1-4, o alquenilo C_3-6 opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros;

R⁴ es hidroxi, alqueniloxi C_2-6 opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros, o alcoxi C_1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C_1-6 o -O(CH₂)_eNR⁷R¹²,

R⁵ es hidroxi, o

R⁴ y R⁵ tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

en donde

Y es un radical bivalente, seleccionado entre -CH₂-, -CH(CN)-, -O-, -N(R¹³)- y -CH(SR¹³)-;

R⁶ es hidrógeno o flúor;

R⁷ es hidrógeno o alquilo C_1-6;

cada uno de R⁸ y R⁹ es independientemente hidrógeno, alquilo C_1-6, -C(=NR¹⁰)NR¹⁴R¹⁵ o -C(O)R¹⁴, o

R⁸ y R⁹ juntos forman =CH(CR¹⁴R¹⁵)_farilo, =CH(CR¹⁴R¹⁵)_fheterociclilo, =CR¹⁴R¹⁵ o =C(R¹⁴)C(O)OR¹⁴, en donde los grupos alquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos seleccionados independientemente a partir de R¹⁶;

R¹⁰ es -OR¹⁷, alquilo C_1-6, -(CH₂)_g-arilo, -(CH₂)_g-heterociclilo o -(CH₂)_hO(CH₂)_iOR⁷,

en donde cada grupo R¹⁰ está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de R¹⁶;

R¹¹ es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura:

R¹² es hidrógeno o alquilo C_1-6;

R¹³ es hidrógeno o alquilo C_1-4 sustituido con un grupo seleccionado entre fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido;

cada uno de R¹⁴ y R¹⁵ es independientemente hidrógeno o alquilo C_1-6;

R¹⁶ es halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R²¹, -C(O)OR²¹, -OC(O)R²¹,-OC(O)OR²¹, -NR²²C(O)R²³, -C(O)NR²²R²³, -NR²²R²³, hidroxi, alquilo C_1-6, -S(O)_kalquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, -(CH₂)_marilo o -(CH₂)_mheteroarilo, en donde el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente entre -NR¹⁴R¹⁵, halógeno y -OR¹⁴, y los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con hasta cinco grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido,-C(O)R²⁴, -C(O)OR²⁴, -OC(O)OR²⁴, -NR²⁵C(O)R²⁶, -C(O)NR²⁵R²⁶, -NR²⁵R²⁶, hidroxi, alquilo C_1-6 y alcoxi C_1-6;

R¹⁷ es hidrógeno, alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-7, alquenilo C_3-6 o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, -OR²⁷, -S(O)_nR²⁷, -NR²⁷R²⁸, -CONR²⁷R²⁸, halógeno y ciano;

R¹⁸ es hidrógeno, -C(O)OR²⁹, -C(O)NHR²⁹, -C(O)CH₂NO₂ o -C(O)CH₂SO₂R⁷;

R¹⁹ es hidrógeno, alquilo C_1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, NH₂, -NH(alquilo C_1-4) o -N(alquilo C_1-4)₂; alquenilo C_2-4 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, NH₂, -NH(alquilo C_1-4) o -N(alquilo C_1-42; alcoxi C_1-4, cicloalquilo C_3-7, -NH₂, -NH(alquilo C_1-4) o -N(alquilo C_1-4)₂; (alquil C_1-4)OC(O)N(alquilo C_1-4) o fenilo o bencilo opcionalmente sustituido;

R²⁰ es halógeno, alquilo C_1-4, tioalquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, -NH₂, -NH(alquilo C_1-4) o -N(alquilo C_1-4)₂;

R²¹ es hidrógeno, alquilo C_1-10, -(CH₂)_parilo o -(CH₂)_pheteroarilo;

cada uno de R²² y R²³ es independientemente hidrógeno, -OR¹⁴, alquilo C_1-6, -(CH₂)_qarilo o -(CH₂)q heterociclilo;

R²⁴ es hidrógeno, alquilo C_1-10, -(CH₂)_rarilo o -(CH₂)_rheteroarilo;

cada uno de R²⁵ y R²⁶ es independientemente hidrógeno, -OR¹⁴, alquilo C_1-6, -(CH₂)_sarilo o -(CH₂)_sheterociclilo;

cada uno de R²⁷ y R²⁸...

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I),

en la que

A es un radical bivalente seleccionado entre -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R⁷)-CH₂-, -CH₂-N(R⁷)-, -CH(NR⁸R⁹)- y -C(=NR¹⁰)-;

R¹ es -OC(O)(CH₂)_dXR¹¹;

R² es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo;

R³ es hidrógeno, alquilo C_1-4, o alquenilo C_2-6 opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros;

R⁴ es hidroxi, alqueniloxi C_2-6 opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros, o alcoxi C_1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C_1-6 o -O(CH₂)_eNR⁷R¹²,

R⁵ es hidroxi, o

R⁴ y R⁵ tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

en donde

Y es un radical bivalente, seleccionado entre -CH₂-, -CH(CN)-, -O-, -N(R¹³)- y -CH(SR¹³)-;

R⁶ es hidrógeno o flúor;

R⁷ es hidrógeno o alquilo C_1-6;

cada uno de R⁸ y R⁹ es independientemente hidrógeno, alquilo C_1-6, -C(=NR¹⁰)NR¹⁴R¹⁵ o -C(O)R¹⁴, o

R¹⁰ es -OR¹⁷, alquilo C_1-6, -(CH₂)_g-arilo, -(CH₂)_g-heterociclilo o -(CH₂)_hO(CH₂)_iOR⁷, en donde cada grupo R¹⁰ está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de R¹⁶;

R¹¹ es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura:

R¹² es hidrógeno o alquilo C_1-6;

cada uno de R¹⁴ y R¹⁵ es independientemente hidrógeno o alquilo C_1-6;

R¹⁸ es hidrógeno, -C(O)OR²⁹, -C(O)NHR²⁹, -C(O)CH₂NO₂ o -C(O)CH₂SO₂R⁷;

R¹⁹ es hidrógeno; alquilo C_1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, NH₂, -NH(alquilo C_1-4) o -N(alquilo C_1-42; alquenilo C_2-4 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, NH₂, -NH(alquilo C_1-4) o -N(alquilo C_1-42; alcoxi C_1-4, cicloalquilo C_3-7, -NH₂, -NH(alquilo C_1-4) o -N(alquilo C_1-4)₂; (alquil C_1-4)OC(O)N(alquilo C_1-4) o fenilo o bencilo opcionalmente sustituido;

R²⁰ es halógeno, alquilo C_1-4, tioalquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, -NH₂, -NH(alquilo C_1-4) o -N(alquilo C_1-4)₂;

R²¹ es hidrógeno, alquilo C_1-10, -(CH₂)_parilo o -(CH₂)_fheteroarilo;

cada uno de R²² y R²³ es independientemente hidrógeno, -OR¹⁴, alquilo C_1-6, -(CH₂)_qarilo o -(CH₂)_qheterociclilo;

R²⁴ es hidrógeno, alquilo C_1-10, -(CH₂)_rarilo o -(CH₂)_rheteroarilo;

cada uno de R²⁵ y R²⁶ es independientemente hidrógeno, -OR¹⁴, alquilo C_1-6, -(CH₂)_sarilo o -(CH₂)_sheterociclilo;

cada uno de R²⁷ y R²⁸ es independientemente hidrógeno, alquilo C_1-4 o alcoxi C_1-4-alquilo C_1-4;

R²⁹ es hidrógeno o alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C_1-4, -OC(O)-alquilo C_1-6 y -OC(O)O-alquilo C_1-6, -(CH₂)_q-heterociclilo, -(CH₂)qheteroarilo, -(CH₂)_qarilo, o -(CH₂)_qC_3-7cicloalquilo;

R³⁰ es hidrógeno, alquilo C_1-4, cicloalquilo C_3-7, fenilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido, acetilo o benzoílo;

R³¹ es hidrógeno o R²⁰, o R³¹ y R¹⁹ están unidos para formar el radical divalente -O(CH₂)₂-, -(CH₂)_t-;-NR⁷(CH₂)_a-, -OCH₂NR⁷-, -SCH₂NR⁷-, -CH₂NR⁷CH₂-, -CH₂OCH₂-, -CH₂SCH₂-, -(CH₂)_aNR⁷-;

R³² es hidrógeno, o R³² y R¹⁹ están unidos para formar el radical divalente seleccionado del grupo -S(CH₂)_b-, -N(R⁷)(CH₂)_b-, y -O(CH₂)_b-;

R³³ es propilo;

X es -U(CH₂)_vB(CH₂)_vD-, -U(CH₂)_vB-R³³-, -U(CH₂)_vB(CH₂)_vD(CH₂)_vE-, o -U(CH₂)_vB(CH₂)_vD-R³³-

o X es un grupo seleccionado de:

U, B, D y E son independientemente radicales divalentes seleccionados de -N(R³⁰)-, -O-, -S(O)_z-, -N(R³⁰)C(O)-, -C(O)N(R³⁰)- y -N[C(O)R³⁰]-;

W es -C(R³¹)- o un átomo de nitrógeno;

a es 1 o 2

b es un número entero de 1 a 3;

d es un número entero de 1 a 5;

e es un número entero de 2 a 4;

cada uno de f, g, h, m, p, q, r y s es independientemente un número entero de 0 a 4;

i es un número entero de 1 a 6;

cada uno de j, k, n y z es independientemente un número entero de 0 a 2;

t es 2 ó 3;

v es un número entero de 1 a 8;

o una sal, solvato o éster del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es -C(O)- o -N(R⁷)-CH₂-.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que d es 2.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde v es 2.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R¹¹ es un grupo heterocíclico de la fórmula siguiente:

en la que el grupo heterocíclico está unido en la posición 6 ó 7 y j, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ y R³² son como se han definido en la reivindicación 1.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R¹⁹ es un alquilo C_1-4 o un cicloalquilo C_3-7.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en donde R³² es H.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde R¹⁸ es -C(O)OR²⁹.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R³ es hidrógeno, R⁴ es hidroxi y R⁵ es hidroxi.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X es -U(CH₂)_vB(CH₂)_vD- o -U(CH₂)_vB-R³³-.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde U es -O- y B es -O-.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:

4''-O-(3-{4-[3-(3-Etoxicarbonil-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propil]-piperazin-1-il}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{4-[3-(3-Etoxicarbonil-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propil]-piperazin-1-il}-propionil)-11-O-metil-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-roxitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-11-O-metil-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(2-{3-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-iloxi)-etoxi]-propionilamino}-acetil)-azitromicina, 11,12-carbonato cíclico,

4''-O-(2-{3-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-propionilamino}-acetil)-azitromicina, 11,12-carbonato cíclico,

4''-O-(2-{3-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-propionilamino}-acetil)-azitromicina, 11,12-carbonato cíclico,

4''-O-[2-(3-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionilamino)-acetil]-azitromicina, 11,12-carbonato cíclico,

4''-O-[2-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionilamino)-acetil]-azitromicina, 11,12-carbonato cíclico,

4''-O-[2-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionilamino)-acetil]-azitromicina,

4''O-{2-[3-({2-[3-(6-Etoxicarbonil-7-oxo-2,3-dihidro-1H,7H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-9-il)-propilamino]-etil}-propil-amino)-propionilamino]-acetil}-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-9(E)-etoxiimino-eritromicina A,

4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-6-O-metil-eritromicina A,

4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-6-O-metil-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etilamino}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etilamino}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(10-Carboxi-9-oxo-3,4-dihidro-2H,9H-1-oxa-4a-aza-fenantren-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

11-O-Metil-4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etilamino}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A, 11,12-carbamato cíclico,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-carboxi-7-cloro-1-isopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(6-Carboxi-7-oxo-2,3-dihidro-1H,7H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-9-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(6-Carboxi-7-oxo-2,3-dihidro-1H,7H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-9-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-propil-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etilamino}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-9-etiloximino-6-O-metil-eritromicina A,

4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-9-(1-isopropoxi-ciclohexil)oximino-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-9-(1-isopropoxi-ciclohexil)oximino-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-9-(1-isopropoxi-ciclohexil)oximino-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-9-oxima eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-9-oxima eritromicina A,

4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-9-oxima eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-7-dimetilamino-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil) azitromicina,

4''-O-(3-{2-[3-(3-carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[3-(3-carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil eritromicina A,

9-Etiloximino-4''-O-(3-{2-[3-(3-carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A,

4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-roxitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-11-desoxi-11-(R)-metilamino-eritromicina A, 11,12-carbamato,

4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-4-oxo-1-propil-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-azitromicina,

4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etilamino}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etilamino}-propionil)-azitromicina,

4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-6-O-metil eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A,

4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-azitromicina,

4''-O-[3-(2-{[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etil]-metil-amino}-etoxi)-propionil]-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-{[6-({2-[(2-Aminoetil)(metil)amino]etil}tio)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico]propionil}-6-O-metileritromicina A,

4''-O-{[6-({2-[(2-Aminoetil)(metil)amino]etil}tio)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico]propionil}-azitromicina,

4''-O-{[6-({2-[(2-Aminoetil)tio]etil}oxi)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico]propionil}-6-O-metileritromicina A,

4''-O-{[6-({2-[(2-Aminoetil)tio]etil}oxi)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico]propionil}-O-(9E)-metoximetiloximino eritromicina A,

4''-O-{[6-({2-[(2-Aminoetil)tio]etil}oxi)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico]propionil}-O-(9E)-hidroximino eritromicina A,

4''-O-{1-Etil-6-(3-{[2-Aminoetil]oxi}propil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico] ]propionil}-O-(9E)-hidroximino eritromicina A, y

4''-O-{[1-Etil-6-(3-{[2-(metilamino)etil]oxi}propil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico]]propionil}-O-(9E)-hidroximino eritromicina A,

o una sal, solvato o éster del mismo.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la sal, el solvato o el éster es una sal, un solvato o un éster farmacéuticamente aceptable.

14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

con un derivado activado adecuado del ácido (III), en donde X^a y R^11a son X y R¹¹ como se han definido en la reivindicación 1 o grupos convertibles en X y R¹¹, para producir un compuesto de fórmula (I) en donde d es un número entero de 1 a 5;

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)

con un compuesto de fórmula X^aR^11a (IV), en donde R^11a es R¹¹ como se ha definido en la reivindicación 1 o un grupo convertible en R¹¹ y X^a es -U(CH₂)_vB- o un grupo convertible en -U(CH₂)_vB- en donde U es -N(R³⁰)-, y L es un grupo saliente adecuado, para producir un compuesto de fórmula (I) en donde U es -N(R³⁰)-; o

c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII), con un compuesto de fórmula X^aR^11a (IV),

en donde R^11a es R¹¹ como se ha definido en la reivindicación 1 o un grupo convertible en R¹¹, y X^a es -U(CH₂)_v B- o un grupo convertible en -U(CH₂)_vB- en donde U es -N(R³⁰)-, para producir un compuesto de fórmula (I) en donde d es 2 y U es -N(R³⁰)-, y después de esto, si es necesario, someter el compuesto resultante a una o más de las siguientes operaciones:

i) retirada del grupo protector R²,

ii) conversión de X^aR^11a en XR¹¹,

iii) conversión de B^aR^11a en BR¹¹, y

iv) conversión del compuesto resultante de fórmula (I) en una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, un solvato o un éster del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en terapia.

16. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, un solvato o un éster del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de infecciones microbianas sistémicas o tópicas en el cuerpo humano o animal.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, un solvato o un éster del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o la profilaxis de infecciones microbianas sistémicas o tópicas en el cuerpo humano o animal.

18. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, un solvato o un éster del mismo farmacéuticamente aceptable, en asociación con un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.

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