COMPUESTOS QUIMICOS I.
El compuesto N-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4--il]propil} piperidin-4-il)-N-etil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-acetamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/SE2005/000952.
Solicitante: ASTRAZENECA AB.
Nacionalidad solicitante: Suecia.
Dirección: ASTRAZENECA AB03367050101470-1X EP,151 85 SODERTALJE.
Inventor/es: TUCKER, HOWARD.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 21 de Abril de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D211/58 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › unidos en posición 4.
- C07D401/06 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
Clasificación PCT:
- A61K31/4523 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo otros sistemas heterocíclicos.
- A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
- A61P17/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos.
- A61P19/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto.
- A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
- C07D211/58 C07D 211/00 […] › unidos en posición 4.
- C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D409/06 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D413/06 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D417/06 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
Fragmento de la descripción:
Compuestos químicos I.
La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos que tienen actividad farmacéutica, a procedimientos para preparar tales derivados, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados, y al uso de tales derivados como agentes activos terapéuticos.
En el documento WO03/042205 se describen derivados de piperidina farmacéuticamente activos. Los fármacos deben ser biodisponibles, y los compuestos de la presente invención muestran mejores niveles de biodisponibilidad, y mayor selectividad (por ejemplo actividad muscarínica reducida) que los compuestos del documento WO03/042205.
Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que son liberadas por una amplia variedad de células con el fin de atraer a macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a lugares de inflamación, y también desempeñan un papel en la maduración de células del sistema inmunitario. Las quimiocinas desempeñan un importante papel en respuestas inmunitarias e inflamatorias en diversas enfermedades y afecciones, entre ellos asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, y aterosclerosis. Estas pequeñas moléculas segregadas son una superfamilia cada vez más numerosa de proteínas de 8-14 kDa caracterizadas por un motivo conservado de cuatro de cisteínas. La superfamilia de quimiocinas se puede dividir en dos grupos principales que presentan motivos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C, ó a) y Cys-Cys (C-C, ó ß). Estas se distinguen por la inserción de un único aminoácido entre el par de restos de cisteína NH-proximales y por la similitud de secuencia.
Las quimiocinas C-X-C incluyen varios potentes quimioatractores y activadores de neutrófilos, tales como interleucina-8 (IL-8) y péptido activante de neutrófilos 2 (NAP-2).
Las quimiocinas C-C incluyen potentes quimioatractores de monocitos y linfocitos, pero no neutrófilos, tales como las proteínas quimiotácticas de monocitos humanas 1-3 (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted, es decir, regulada por activación, expresada en T normales y expresada), eotaxina y las proteínas inflamatorias de macrófagos 1a y 1ß (MIP-1a y MIP-1ß).
Diversos estudios han demostrado que en las acciones de las quimiocinas intervienen subfamilias de receptores acoplados a proteína G, entre los que se cuentan los receptores denominados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan buenas dianas para el desarrollo de fármacos, ya que los agentes que modulan estos receptores resultarían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como las anteriormente mencionadas.
El receptor de CCR5 se encuentra expresado en linfocitos T, monocitos, macrófagos, células dendríticas, microglía y otros tipos celulares. Estos detectan y responden a diversas quimiocinas, principalmente RANTES ("Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted"), proteínas inflamatorias de macrófago (siglas inglesas MIP) MIP-1a y MIP-1ß y proteína quimioatractora de monocitos-2 (MCP-2).
Ello origina el reclutamiento de células del sistema inmunitario hacia los lugares de enfermedad. En muchas enfermedades, son las células que expresan CCR5 quienes contribuyen, directa o indirectamente, al daño tisular. Por tanto, la inhibición del reclutamiento de estas células resulta beneficiosa en un amplio abanico de enfermedades.
CCR5 es también un co-receptor para HIV-1 y otros virus, y permite que estos virus entren en las células. El bloqueo del receptor con un antagonista de CCR5 o la inducción de la internalización del receptor con un agonista de CCR5 protege a las células de la infección vírica.
La presente invención proporciona el compuesto N-(1-{(3R)-3-(3,5--difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)-N-etil-2-[4-(metilsulfo-nil)fenil]-acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isómeras (tales como enantiómeros, diastereómeros, isómeros geométricos o tautómeros). La presente invención cubre todos estos isómeros y mezclas de los mismos en todas proporciones.
Las sales adecuadas incluyen sales por adición de ácidos tales como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, succinato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato.
Los compuestos de la invención pueden existir como solvatos (por ejemplo hidratos) y la presente invención cubre todos estos solvatos.
En otro aspecto la presente invención proporciona el compuesto: N-(1-{(3R)-3--(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)-N-etil-2-[4-(metil-sulfonil)fenil]-acetamida; la sal de succinato de N-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1--(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)-N-etil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida; la sal de fumarato de N-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4--il]propil}piperidin-4-il)-N-etil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida; o bien N-(1-{(3R)-3--(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)-N-etil-2-[3-(metil-sulfonil)fenil]acetamida.
Los compuestos enumerados en la Tabla I ilustran la invención.
En un aspecto adicional la invención proporciona cada uno de los compuestos individuales citados en la Tabla I.
Los compuestos de la invención pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II):
en donde R2, R3, R4 y R5 son tales como se han definido antes, con, dependiendo del compuesto de la invención que se desee preparar:
De manera alternativa, se puede preparar un compuesto de la invención copulando un compuesto de fórmula (III):
en donde R1, R2, R3 y R4 son tales como se han definido antes, con:
Se puede preparar un compuesto de la invención mediante aminación reductora de un compuesto de fórmula (IV):
con un compuesto de fórmula (V):
Reivindicaciones:
1. El compuesto N-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4--il]propil}piperidin-4-il)-N-etil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1 en donde la sal farmacéuticamente aceptable está seleccionada de hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, succinato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato.
3. El compuesto según las reivindicaciones 1 o 2 en donde el compuesto está en la forma de la sal de succinato.
4. El compuesto según las reivindicaciones 1 o 2 en donde el compuesto está en la forma de la sal de fumarato.
5. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho procedimiento comprende la aminación reductora de (3R)-3-(3,5--difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propanal con N-etil-2-[4-(metilsulfonil)-fenil]-N-piperidin-4-ilacetamida en presencia de NaBH(OAc)3 (en donde Ac es C(O)CH3) y ácido acético, en un disolvente adecuado a temperatura ambiente.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.
8. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en terapia.
9. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un medicamento para el tratamiento de rechazo de transplantes, enfermedad respiratoria, psoriasis o artritis reumatoide.
10. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo para uso como un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide.
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