COMPUESTOS ORGANICOS PARA EL TRATAMIENTO DE CONDICIONES INFLAMATORIAS O ALERGICAS.

Un compuesto de fórmula (1)

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/004851.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35,4056 BASEL.

Inventor/es: SANDHAM, DAVID, ANDREW, COX, BRIAN, BAETTIG,URS, LEBLANC,CATHERINE, BALA,KAMLESH JAGDIS, AXFORD,JAKE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 6 de Enero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D295/185 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › de ácidos carboxílicos alifáticos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/40 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
  • A61K31/445 A61K 31/00 […] › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • C07D295/16 C07D 295/00 […] › acilados en los átomos de nitrógeno del ciclo.

Fragmento de la descripción:

Compuestos orgánicos para el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas.

La presente invención se relaciona con compuestos orgánicos, su preparación y su uso como productos farmacéuticos.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula (I)


en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable,

en donde

R1 es R1aO-, en donde R1a es


en donde

R1b y R1c se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C8, y juntos con el átomo de carbono al cual ellos se unen, forman un grupo divalente cicloalifático C3-C8;

R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C8, y juntos con el átomo de carbono al cual ellos se unen, forman un grupo divalente cicloalifático C3-C8;

R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, un grupo carbocíclico C3-C15, nitro, ciano, SO2R5a, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, -SR5b, carboxi, carboxi-alquilo C1-C8, amino, amino(alquilo C1-C8), alquilamino C1-C8(alquilo C1-C8), di(alquilo C1-C8)amino(alquilo C1-C8), alquilamino C1-C8, di(alquilo C1-C8)amino, SO2NR5cR5d, -C(O)NR5eR5f, hidroxialquilo C1-C8, NR5gSO2R5h, NR5i(CO)R5j, SOR5k, un grupo carbocíclico aromático C6-C15 y un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;

R5a, R5k y R5b se seleccionan independientemente de un alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alquilamino C1-C8(alquilo C1-C8), di(alquilo C1-C8)amino(alquilo C1-C8), cianoalquilo C1-C8, un grupo carbocíclico C3-C15, haloalquilo C1-C8 y un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;

R5c, R5d, R5e y R5f son, independientemente, H, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alquilamino C1-C8(alquilo C1-C8), di(alquilo C1-C8)amino(alquilo C1-C8), cianoalquilo C1-C8, un grupo carbocíclico C3-C15, haloalquilo C1-C8, un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, o, juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocíclico C4-C10;

R5g y R5i se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alquilamino C1-C8(alquilo C1-C8), di(alquilo C1-C8)amino(alquilo C1-C8), cianoalquilo C1-C8, un grupo carbocíclico C3-C15, haloalquilo C1-C8 y un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;

R5h y R5j se seleccionan independientemente de alquilo C1-C8, un grupo carbocíclico C3-C15, un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, hidroxialquilo C1-C8, amino(alquilo C1-C8), alquilamino C1-C8(alquilo C1-C8), di(alquilo C1-C8)amino(alquilo C1-C8) y cianoalquilo C1-C8;

R6 y R7, juntos con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo y opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R8 se selecciona de H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C15, alquilo C1-C8(grupo carbocíclico aromático C6-C15) y grupo carbocíclico aromático C6-C15;

X es -CH2-;

Y es -O-;

m y n son cada uno, independientemente, un número entero seleccionado de 0-3;

v es un número entero seleccionado de 1-3; y

w es un número entero seleccionado de 0-3.

De acuerdo con la fórmula (I), R1 es R1aO-, donde R1a es


y R1b y R1c son H.

De acuerdo con la fórmula (I), R2 y R3 son, independientemente, H o alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo.

De acuerdo con la fórmula (I), R6 y R7, juntos con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros, que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo y opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo es no sustituido o sustituido por un alquilo C1-C4, por ejemplo metilo, ciano-alquilo C1-C4, alquilamino C1-C8 o di(alquilamino C1-C8). Ejemplos del grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros incluyen, pero no se limitan a, un anillo de pirrolidina, un anillo de morfolina, un anillo de piperazina, y un anillo de piperidina. Cuando el grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros tiene un anillo de piperazina el anillo de piperazina se sustituye apropiadamente por un metilo o un grupo propionitrilo.

De acuerdo con la fórmula (I), R12 y R13 son, independientemente, H, o halógeno.

De acuerdo con la fórmula (I), v es 1;

De acuerdo con la fórmula (I), w es un número entero seleccionado entre 0-3.

Otra modalidad de la presente invención proporciona compuestos, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto es de fórmula (Ia)


en donde

R2 y R3 son, independientemente, H o alquilo C1-C8;

R6 y R7, juntos con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros, que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo y opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo es no sustituido o sustituido por un alquilo C1-C4 o ciano-alquilo C1-C4;

X es -CH2-.

R12 y R13 son, independientemente, H, o halógeno; y

w es 1.

En otra modalidad, la presente...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (1)


en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable,

en donde

R1 es R1aO-, en donde R1a es


en donde

R1b y R1c se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C8, y juntos con el átomo de carbono al cual ellos se unen, forman un grupo divalente cicloalifático C3-C8;

R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C8, y juntos con el átomo de carbono al cual ellos se unen, forman un grupo divalente cicloalifático C3-C8;

R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, un grupo carbocíclico C3-C15, nitro, ciano, SO2R5a, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, -SR5b, carboxi, carboxi-alquilo C1-C8, amino, amino(alquilo C1-C8), alquilamino C1-C8(alquilo C1-C8), di(alquilo C1-C8)amino (alquilo C1-C8), alquilamino C1-C8, di(alquilo C1-C8)amino), SO2NR5cR5d, -C(O)NR6eR5f, hidroxialquilo C1-C8, NR5gSO2R6h, NR5i(CO)R5j, SOR5k, un grupo carbocíclico aromático C6-C15 y un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;

R5a, R5k y R5b se seleccionan independientemente de alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alquilamino C1-C8 (alquilo C1-C8), di(alquilo C1-C8)amino(alquilo C1-C8), cianoalquilo C1-C8, un grupo carbocíclico C3-C15, haloalquilo C1-C8 y un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;

R5c, R5d, R5e y R5f son, independientemente, H, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alquilamino C1-C8(alquilo C1-C8), di(alquilo C1-C8)amino(alquilo C1-C8), cianoalquilo C1-C8, un grupo carbocíclico C3-C15, haloalquilo C1-C8, un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, o, juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocíclico C4-C10;

R5g y R5i se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alquilamino C1-C8 (alquilo C1-C8), di (alquilo C1-C8)amino(alquilo C1-C8), cianoalquilo C1-C8, un grupo carbocíclico C3-C15, haloalquilo C1-C8 y un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre,

R5h y R5j se seleccionan independientemente de alquilo C1-C8, un grupo carbocíclico C3-C15, un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, hidroxialquilo C1-C8, amino(alquilo C1-C8), alquilamino C1-C8(alquilo C1-C8), di(alquilo C1-C8)amino(alquilo C1-C8) y cianoalquilo C1-C8;

R6 y R7, juntos con el nitrógeno al cual ellos se unen forman, un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo y opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; cuyo anillo es no sustituido o sustituido por un alquilo C1-C4, ciano-alquilo C1-C4, alquilamino C1-C8 o di(alquilamino C1-C8);

R8 se selecciona de H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C15, alquilo C1-C8 (grupo carbocíclico aromático C6-C15) y un grupo carbocíclico aromático C6-C15;

X es -CH2-;

Y es -O-;

m y n son cada uno, independientemente, un número entero seleccionado de 0-3;

v es un número entero seleccionados de 1-3; y

w es un número entero seleccionados de 0-3.

2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 1, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde

R1 es R1aO-, donde R1a es


en donde

R1b y R1c son H;

R2 y R3 son, independientemente, H o alquilo C1-C8;

R6 y R7, juntos con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo y opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo es no sustituido o sustituido por un alquilo C1-C4, ciano-alquilo C1-C4, alquilamino C1-C8 o di(alquilamino C1-C8);

R12 y R13 son, independientemente, H, o halógeno;

X es -CH2-;

Y es -O-;

m y n son 1,

v es 1; y

w es un número entero seleccionado de 0-3.

3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto es de fórmula (Ia)


en donde

R2 y R3 son, independientemente, H o alquilo C1-C8;

R6 y R7, juntos con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo y opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo es no sustituido o sustituido por un alquilo C1-C4 o ciano-alquilo C1-C4;

X es -CH2-;

R12 y R13 son, independientemente, H, o halógeno; y

w es 1.

4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 seleccionado de:

Ácido {4-Cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético;

Ácido {4-Cloro-2-[5-cloro-2-((R/S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético;

Ácido {4-Cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-morpholin-4-yf-2-oxa-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético;

Ácido {4-Cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético;

Ácido [4-Cloro-2-(2-{2-[4-(2-ciano-etil)-piperazin-1-il]-1-metil-2-oxo-etoxi}-benzil)-fenoxi]-acético;

Ácido (4-Cloro-2-{2-[1-metil-2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi]-benzil}-fenoxi)-acético;

Ácido {4-Cloro-2-[2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético;

Ácido {4-Cloro-2-[2-((R/S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi} acético;

Ácido {4-Cloro-2-[2-(1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético; y

Ácido (4-Cloro-2-(5-cloro-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi]-benzil)-fenoxi)-acético trifluoroacetato.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-4 para utilizar como un producto farmacéutico.

6. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-4.

7. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor CRTh2.

8. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas.


 

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