COMPUESTOS ESPIRO HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE SINTASA ALDOSTERONA.

Un compuesto de la formula general **Fórmula** en la que W es C o,

si Z es un enlace y X es C, W es alternativamente N; X es C o, si Z es un enlace, X es alternativamente N; Y es C o, si Z es C, Y es alternativamente N; Z es C o un enlace; el anillo que contiene Y es insaturado al maximo; R es hidrogeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C0-C4, halogeno, tri-alquilsililo C1-C4, deuterio o trifluorometilo; R1 junto con R2 es un anillo carbociclico o heterociclico de 5 a 14 miembros, cuyos anillos se pueden sustituir por 1-4 alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, halogeno, cianoalquilo C0-C6, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilcarbonilo C0-C8-alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono- y dialquilaminocarbonilo C1-C8, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, arilo, Heterociclilo, arilcarbonilo o heterociclilcarbonilo, es posible para arilo y heterociclilo ser no sustituido o sustituido por 1-4 alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, halogeno, ciano-alquilo C0-C6, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilcarbonilo C0-C8-alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo C1-C8, carboxi- alquilo C0- C4, alcoxi C1-C8 o alcoxicarbonilo C1-C8; n es un numero 0, 1 o 2; y sus sales, preferiblemente sus sales farmaceuticamente utiles

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/062696.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: HEROLD, PETER, MAH, ROBERT, TSCHINKE,VINCENZO, STOJANOVIC,ALEKSANDAR, JOTTERAND,NATHALIE, QUIRMBACH,MICHAEL, MARTI,CHRISTIANE, SCHUMACHER,CHRISTOPH.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 30 de Mayo de 2006.

Fecha Concesión Europea: 23 de Junio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D471/20 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas espiro-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/35 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con un oxígeno como único heteroátomo de un ciclo.
  • A61P9/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07D471/20 C07D 471/00 […] › Sistemas espiro-condensados.

Fragmento de la descripción:

º CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se relaciona con nuevos heterociclos, con procesos para preparar los

compuestos de acuerdo con la invención, con productos farmacéuticos que los comprenden, y con su

uso como ingredientes farmacéuticos activos, en particular como inhibidores de sintasa aldosterona.

TÉCNICA ANTECEDENTE

ºº Los compuestos heterocíclicos para el tratamiento de afecciones mediadas por aldosterona se

conocen de la WO 2004/014914 y WO 2004/046145. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención primero proporciona los compuestos de la fórmula general

ºº en los que W es C o, si Z es un enlace y X es Q W es alternativamente N; X es C o, si Z es un enlace, X es alternativamente N; Y es C o, si Z es C, Y es alternativamente N; Z es C o un enlace;

ºº el anillo que contiene Y es insaturado al máximo; R es hidrógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C0-C4, halógeno, tri-alquilsililo C1-C4, deuterio o trifluorometilo;

R1 junto con R2 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 14 miembros, cuyos anillos se pueden sustituir por 1-4 alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, halógeno, ciano-alquilo C0

ºº C6, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilcarbonilo C0-C8alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono-y di-alquilaminocarbonilo C1-C8, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, arilo, heterociclilo, arilcarbonilo o heterociclilcarbonilo, es posible para el arilo y heterociclilo ser no sustituido o sustituido por 1-4 alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, halógeno, ciano-alquilo C0-C6, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi,

ºº alquilcarbonilamino C0-C8, alquilcarbonilo C0-C8-alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono-y di

**(Ver fórmula)**

alquilaminocarbonilo C1-C8, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1-C8 o alcoxicarbonilo C1-C8;

n es un número 0, 1 o 2; y sus sales, preferiblemente sus sales farmacéuticamente útiles.

El término arilo significa un hidrocarburo aromático que contiene generalmente 5-14,

preferiblemente 6-10, átomos de carbono y es por ejemplo fenilo, o naftilo, por ejemplo 1-o 2-naftilo.

ºº Se da preferencia a arilo que tiene 6-10 átomos de carbono, particularmente fenilo o 1-o 2-naftilo.

Un anillo carbocíclico de 5 a 14 miembros (carbociclilo) es un sistema de anillo monocíclico de 5 a 8 miembros, más preferiblemente de 6 miembros, saturado o insaturado, un sistema de anillo bicíclico de 9 a 11 miembros, más de 10 miembros, saturado o insaturado y también un sistema de anillo tricíclico de 7 a 14 miembros saturado o insaturado.

ºº Un anillo de 4 a 8 miembros carbocíclico, monocíclico, saturado A es por ejemplo ciclohexilo.

Un anillo de 9 a 11 miembros carbocíclico, bicíclico, saturado es por ejemplo decalinilo.

El término heterociclilo significa un sistema de anillo monocíclico de 4 a 8 miembros, más

preferiblemente 5 miembros, saturado o insaturado, un sistema de anillo bicíclico de 7 a 12 miembros,

más preferiblemente de 9 a 10 miembros, saturado o insaturado, y también un sistema de anillo

º tricíclico de 7 a 12 miembros, saturado o insaturado, en cada caso que contiene un átomo de N, O o S en por lo menos un anillo, también es posible para un átomo adicional de N, O o S estar presente en un anillo, y los heteroátomos que se separan preferiblemente por, por lo menos un átomo de carbono.

El heterociclil-alquilo C0-C4 monocíclico insaturado es por ejemplo pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo o oxazolilo.

ºº El heterociclil-alquilo C0-C4 monocíclico saturado es por ejemplo pirrolidinilo o piranilo. El heterociclil-alquilo C0-C4 bicíclico insaturado es por ejemplo 4,5,6,7tetrahidroisobenzofuranilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, isoquinolilo o quinolilo.

El alquilo C1-C8 puede ser lineal o ramificado y es por ejemplo metilo, etilo, propilo,

ºº isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, o un grupo pentilo, hexilo o heptilo. El alcoxi C1-C8 es por ejemplo alcoxi C1-C5, tal como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, butiloxi secundario, butiloxi terciario o pentiloxi, pero también puede ser un grupo hexiloxi o heptiloxi.

El alcoxi C1-C8-alquilo C0-C4 es por ejemplo, en adición a las definiciones establecidas para

ºº alcoxi C1-C8, alcoxi C1-C5-alquilo C1-C4, tal como metoxietilo, etoxietilo, propiloximetilo, isopropiloxibutilo, butiloximetilo, isobutiloxietilo, butiloxipropilo secundario, butiloxibutilo terciario

o pentiloximetilo, pero también puede ser un grupo hexiloximetilo o heptiloximetilo.

El alcoxicarbonilo C1-C8 es preferiblemente alcoxicarbonilo C1-C5, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo,

ºº isobutiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo secundario o butiloxicarbonilo terciario. El alquilcarbonilo C0-C8 es por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, butilcarbonilo secundario o butilcarbonilo terciario.

El ciano-alquilo C0-C6 se puede derivar de alquilo lineal o ramificado y es por ejemplo

ºº ciano, cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 2-cianoisopropilo, 4-cianobutilo, 2-ciano-butilo terciario, o un grupo cianopentilo o cianohexilo.

El alquilcarbonilo C0-C8 es por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, butilcarbonilo secundario o butilcarbonilo terciario.

ºº El carboxi-alquilo C1-C4 es por ejemplo carboximetilo, 2-carboxietilo, 2-o 3-carboxipropilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, 2-carboxi-2-etilbutilo o 4-carboxibutilo, especialmente carboximetilo.

El mono-o di-alquilaminocarbonilo C1-C8 es por ejemplo alquilaminocarbonilo C1-C4, tal como metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo o butilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo C1-C4, tal como dimetilaminocarbonilo, N-metil-N-etilaminocarbonilo,

ºº dietilaminocarbonilo, N-metil-N-propilaminocarbonilo o N-butil-N-metilaminocarbonilo.

El alquilcarboniloamino C0-C8 es por ejemplo formilamino, acetilamino, propionilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, butilcarbonilamino secundario o butilcarbonilamino terciario.

El alquilcarbonilo C0-C8-alquilamino C1-C8 es por ejemplo formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butilcarbonil secundario-o butilcarbonil terciario-metilamino, formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butilcarbonil-secundario o butilcarbonil-terciario etilamino, formil-,

º acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butilcarbonilsecundario o butilcarbonil terciario-propilamino o formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, -butilcarbonil-secundario o butilcarbonilbutilamino terciario.

El halógeno es por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo.

ºº Los grupos de compuestos especificados adelante no se deben considerar que están cerrados; por el contrario, las partes de estos grupos de compuestos se pueden reemplazar por otras o por las definiciones dadas anteriormente, se pueden omitir, en una forma significativa, tal como con el fin de reemplazar las definiciones más generales por definiciones más específicas.

Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son compuestos de las fórmulas generales

**(Ver fórmula)**

las definiciones de los sustituyentes R, R1 y R2 son como se especifica para los compuestos

de la fórmula (I).

R es muy preferiblemente hidrógeno o deuterio.

ºº R1 es junto con R2 preferiblemente carbociclilo C5-C7 monocíclico, carbociclilo C9-C11 bicíclico, pirrolidinilo o piranilo, tales radicales pueden ser sustituidos por 1-4 oxo, ciano-alquilo C0C6, alquilcarbonilo C0-C8, heterociclilo o heterociclilcarbonilo, es posible para el heterociclilo ser sustituido por alquilo C1-C8, halógeno, ciano o alquilcarbonilo C0-C8.

n es preferiblemente un número 0 o 1.

ºº Por lo tanto se da preferencia muy particular por ejemplo a los compuestos de las fórmulas

generales (I), (Ia),...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula general

**(Ver fórmula)**

en la que º W es C o, si Z es un enlace y X es C, W es alternativamente N; X es C o, si Z es un enlace, X es alternativamente N; Y es C o, si Z es C, Y es alternativamente N; Z es C o un enlace; el anillo que contiene Y es insaturado al máximo; ºº R es hidrógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C0-C4, halógeno, tri-alquilsililo C1-C4, deuterio o trifluorometilo; R1 junto con R2 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 14 miembros, cuyos anillos se pueden sustituir por 1-4 alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, halógeno, cianoalquilo C0-C6, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilcarbonilamino C0-C8, ºº alquilcarbonilo C0-C8-alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono-y dialquilaminocarbonilo C1-C8, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, arilo, Heterociclilo, arilcarbonilo o heterociclilcarbonilo, es posible para arilo y heterociclilo ser no sustituido o sustituido por 1-4 alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, halógeno, ciano-alquilo C0-C6, oxo, trifluorometilo, ºº trifluorometoxi, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilcarbonilo C0-C8-alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono-y di-alquilaminocarbonilo C1-C8, carboxi-alquilo C0C4, alcoxi C1-C8 o alcoxicarbonilo C1-C8; n es un número 0, 1 o 2; y sus sales, preferiblemente sus sales farmacéuticamente útiles. ºº 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque este se conforma a las fórmulas generales

**(Ver fórmula)**

las definiciones de los sustituyentes R, R1 y R2 es como se especifica para los compuestos de

ºº la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, y “*” que denota un átomo de carbono asimétrico.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R es hidrógeno o deuterio.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 junto con R2 es carbociclilo C5-C7 monocíclico, carbociclilo C9-C11 bicíclico, pirrolidinilo

o piranilo, tales radicales pueden ser sustituidos por 1-4 oxo, ciano-alquilo C0-C6, alquilcarbonilo C0-C8, heterociclilo o heterociclilcarbonilo, es posible para heterociclilo ser

º sustituido por alquilo C1-C8, halógeno, ciano o alquilcarbonilo C0-C8.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 junto con R2 es ciclohexilo, decalinilo, pirrolidinilo o piranilo, tales radicales pueden ser sustituidos por 1-4 oxo, ciano-alquilo C0-C6, alquilcarbonilo C0-C8, heterociclilo o heterociclilcarbonilo, es posible para heterociclilo ser sustituido por alquilo C1-C8, halógeno,

ºº ciano o alquilcarbonilo C0-C8.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es un número 0 o 1.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R es hidrógeno o deuterio; y R1 junto con R2 es ciclohexilo, decalinilo, pirrolidinilo o piranilo, tales radicales pueden ser

ºº sustituidos por 1-4 oxo, ciano-alquilo C0-C6, alquilcarbonilo C0-C8, heterociclilo o heterociclilcarbonilo, es posible para heterociclilo ser sustituido por alquilo C1-C8, halógeno, ciano o alquilcarbonilo C0-C8.

8. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 para producir un medicamento.

ºº 9. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 para producir un medicamento humano para prevenir, retrazar el progreso de o tratar estados patológicos que son originados completamente o parcialmente por hiperaldosteronismo.

10. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las

ºº Reivindicaciones 1 a 7 para producir un medicamento humano para evitar o retrazar el progreso de o tratar estados patológicos que son originados completamente o parcialmente por excesiva liberación de cortisol.

11. un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 y excipientes convencionales.

ºº 12. Una combinación farmacéutica en la forma de un producto o equipo compuesto de componentes individuales que consisten de a) un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 y b) de por lo menos una forma farmacéutica cuyo ingrediente activo tiene un efecto que reduce la presión sanguínea, inotrópico, metabólico o que disminuye los lípidos.

 

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