COMPUESTOS DE PIRIDO(2,3-D)PIRIMIDINA-2,4-DIAMINA COMO INHIBIDORES DE PTP1B.

Compuestos de la fórmula (I):

Compuestos de pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina como inhibidores de PTP1B.

El presente invento comprende derivados de pirido-pirimidindiamina de la fórmula (I)

en donde X es un grupo X-1 de la fórmula

o X es un grupo X-2 de la fórmula:

o X es un grupo X-3 de la fórmula

R¹ y R² se eligen cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, metoxi alquilo inferior e hidroxi alquilo inferior, excepto que R¹ y R² pueden no ser ambos hidrógeno;

R³ es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo;

R⁴ es hidrógeno, alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilo, carboxilo, o junto con R⁵ forma un anillo carbocíclico de 5-7 miembros;

R⁵ cuando no está fusionado en un anillo con R⁴ es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituido, hidroxilo, carboxilo, halógeno, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, ciano, nitro, alcanoilo inferior, arilo, aroilo, ariloxilo, ariltio, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, sulfonilamino, cicloalquilo, cicloalcoxilo, heterociclilo, heterocicliloxilo, heterociclilcarbonilo, heteroarilo, o junto con R⁶ forma un anillo aromático de 5 o 6 miembros;

R⁶ cuando no está fusionado en un anillo con R⁵ es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituido, hidroxilo, halógeno, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, ciano, nitro, alcanoilo inferior, arilo, aroilo, ariloxilo, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, sulfonilamino, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicliloxilo o heterociclilcarbonilo;

R⁷ es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxi alquilo inferior, alcoxi alcoxilo inferior, hidroxi alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialcoxilo, halógeno, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, perfluoro alquilo inferior, alcanoilo inferior, aroilo o alcanoilamino inferior;

R⁸ y R⁹ se eligen cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituido, hidroxilo, halógeno, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, ciano, nitro, alcanoilo inferior, arilo, aroilo, ariloxilo, ariltio, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, sulfonilamino, cicloalquilo, cicloalcoxilo, heteroarilo, heterociclilo, heterocicliloxilo y heterociclilcarbonilo;

P es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros conteniendo de 1 a 2 heteroátomos elegidos del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno;

R¹⁰ y R¹¹ se eligen cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, perfluoro alquilo inferior, halógeno, aril alquilo inferior, arilo y aril alcoxilo inferior;

Q es un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros; y

R¹² es hidrógeno o arilo;

y las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los precedentes.

Los compuestos del presente invento son potentes inhibidores de PTP1B. Así pues, el invento abarca también composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por PTP-1B, incluyendo diabetes, obesidad y enfermedades relacionadas con diabetes.

Las proteínas tirosina fosfatasas (PTPasas) son enzimas clave en procesos que regulan el crecimiento y diferenciación celular. La inhibición de estas enzimas puede jugar un papel en la modulación de vías de señalización múltiple en donde la fosforilación desfosforilación de tirosina juega un papel. La PTP1B es una proteína tirosina fosfatasa particular que se utiliza con frecuencia como un miembro prototípico de esta clase de enzimas. Kennedi et al., 1999, Science 283: 1544-1548 mostró que la proteína tirosina fosfatasa PTP-1B es un regulador negativo de la vía se señalización de insulina, sugiriendo que inhibidores de esta enzima pueden ser beneficiosos en el tratamiento de diabetes.

Los inhibidores de PTPasa son reconocidos como agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento de diabetes. Véase, por ejemplo Moeller et al., 3(5):527-40, Current Opinion in Drug Discoveri and Development, 2000; o Zhang, Zhong-Iin, 5:416-23, Current Opinion in Chemical Biologi, 2001. La utilidad de los inhibidores de PTPasa como agentes terapéuticos ha sido un tópico de discusión en varios artículos de revista, incluyendo, por ejemplo, Expert Opin Investig Drugs 12(2):223-33, Feb. 2003.

Los inhibidores de PTP-1B tienen utilidad en controlar o tratar diabetes del Tipo 1 y Tipo 2, en mejorar la tolerancia de glucosa, y en mejorar la sensibilidad a insulina en pacientes que la precisan.

La WO 98/46605, WO 02/064594 y WO 01/55147 citan derivados de pirido(2,3-d)pirimidina útiles para el tratamiento de diabetes. La WO 03/001887 cita compuestos con actividad antibacteriana. El artículo de Troschütz et al. en Archiv der Farmazie 1994, 327, 221-224 cita compuestos con actividad antitumoral.

Como se utiliza en esta descripción, el término "alquilo inferior", solo o en combinación (por ejemplo, como parte de "alcanoilo inferior", que sigue), significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada conteniendo un máximo de seis átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, n-pentilo y n-hexilo.

"Alquilo inferior sustituido" significa alquilo inferior como se define sustituido por uno o mas grupos elegidos independientemente entre cicloalquilo, nitro, ariloxilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, alquiltio inferior, alquil sulfinilo inferior, alquil sulfonilo inferior, y amino sustituido, por ejemplo dimetilamino. Sustituyentes preferidos son hidroxilo, halógeno, nitro, alcoxilo inferior, fenoxilo, fenilo y alquiltio inferior. Ejemplos de grupos de alquilo inferior sustituido incluyen 2-hidroxietilo, 2-metoxipropilo, 3-oxobutilo, cianometilo, triluorometilo, 2-nitropropilo, bencilo, incluyendo p-cloro-bencilo y p-metoxi-bencilo, y 2-fenil etilo. El término "hidroxi alquilo inferior" significa un grupo de alquilo inferior que está mono- o di-sustituido con hidroxilo.

El término "cicloalquilo" significa un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros sustituido. Sustituyentes útiles de conformidad con el presente invento son hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, aroilo, alquiltio inferior, alquil sulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, arilo, heteroarilo y amino sustituido. Los sustituyentes preferidos son hidroxilo, halógeno, alcoxilo inferior, alquilo inferior, fenilo y bencilo.

El término "heterociclilo" significa un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros no sustituido o sustituido en donde uno o dos de los átomos de carbono se ha sustituido por heteroátomos elegidos, independientemente, entre O, S y N. "Heterociclil carbonilo" significa un grupo heterociclilo que está enlazado al resto de la molécula vía un grupo carbonilo. Los grupos heterociclilo preferidos son pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo y morfolinilo. Sustituyentes útiles de conformidad con el presente invento son hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxilo inferior sustituido, aroilo, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y amino sustituido.

Los sustituyentes preferidos útiles de conformidad con el presente invento son hidroxilo, halógeno, alcoxilo inferior, alquilo inferior y bencilo.

El término "alcoxilo inferior" significa un grupo de...

1. Compuestos de la fórmula (I):

en donde X es un grupo X-1 de la fórmula

o X es un grupo X-2 de la fórmula:

o X es un grupo X-3 de la fórmula

R¹ y R² se eligen independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, metoxi alquilo inferior e hidroxi alquilo inferior, excepto que R¹ y R² pueden no ser ambos hidrógeno;

R³ es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo;

R⁴ es hidrógeno, alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilo, carboxilo, o junto con R⁵ forma un anillo carbocíclico de 5-7 miembros;

R⁵ cuando no está fusionado en un anillo con R⁴ es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituido, hidroxilo, carboxilo, halógeno, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, ciano, nitro, alcanoilo inferior, arilo, aroilo, ariloxilo, ariltio, perfluoro alquilo inferior, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, sulfonilamino, cicloalquilo, cicloalcoxilo, heterociclilo, heterocicliloxilo, heterociclilcarbonilo, heteroarilo, o junto con R⁶ forma un segundo anillo aromático de 5 o 6 miembros fusionado;

R⁶ cuando no está fusionado en un anillo con R⁵ es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituido, hidroxilo, halógeno, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, ciano, nitro, alcanoilo inferior, arilo, aroilo, ariloxilo, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, sulfonilamino, ciclo-alquilo, heterociclilo, heterocicliloxilo o heterociclilcarbonilo;

R⁷ es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxi alquilo inferior, alcoxi alcoxilo inferior, hidroxi alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialcoxilo, halógeno, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, perfluoro alquilo inferior, alcanoilo inferior, aroilo o alcanoilamino inferior;

R⁸ y R⁹ se eligen cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituido, hidroxilo, halógeno, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, ciano, nitro, alcanoilo inferior, arilo, aroilo, ariloxilo, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, sulfonilamino, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicliloxilo y heterociclilcarbonilo;

P es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros conteniendo de 1 a 2 heteroátomos elegidos del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno;

R¹⁰ y R¹¹ se eligen cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, perfluoro alquilo inferior, halógeno, aril alquilo inferior, arilo y aril alcoxilo inferior;

Q es un anillo de cicloalquilo de 3 -6 miembros; y

R¹² es hidrógeno o arilo;

o las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en donde el término "alquilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo de alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada conteniendo un máximo de seis átomos de carbono;

en donde el término "alcoxilo inferior" significa un grupo de alquilo inferior (como se ha definido antes) enlazado a través de un átomo de oxígeno;

en donde el término "alquiltio inferior" significa un grupo de alquilo inferior enlazado a través de un átomo de azufre divalente; y

en donde el término "alcanoilo inferior" significa un grupo de alquilo inferior enlazado al resto de la molécula vía un grupo carbonilo.

2. Compuestos de la reivindicación 1 de la fórmula (Ia)

en donde R³ es hidrógeno y R⁴ es hidrógeno, alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilo o carboxilo, y R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ son como se ha definido en la reivindicación 1.

3. Compuestos de la reivindicación 2, en donde R⁶, R⁷ y R⁸ son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, hidroxi alquilo inferior, alquiltio inferior, alquil sulfinilo inferior, alquil sulfonilo inferior o perfluoro alquilo inferior.

4. Compuestos de la reivindicación 3, en donde R⁷ es hidrógeno o fluoro.

5. Compuestos de la reivindicación 4, en donde uno de R⁶ y R⁸ es hidrógeno o fluoro.

6. Compuestos de la reivindicación 4, en donde uno de R⁶ y R⁸ es hidrógeno o fluoro y el otro es halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, hidroxi alquilo inferior, alquiltio inferior, alquil sulfinilo inferior, alquil sulfonilo inferior o perfluoro alquilo inferior.

7. Compuestos de la reivindicación 5, en donde R⁶, R⁷ y R⁸ son hidrógeno.

8. Compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7 en donde R⁵ y R⁹ se elige cada uno, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxi alcoxilo inferior, nitro, hidroxilo, hidroxi alcoxilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alquiltio inferior, alquilamino inferior, alquil sulfonilo inferior, alquil sulfinilo inferior, perfluoro alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalcoxilo, arilo, heteroarilo, ariloxilo, ariltio y heterociclilo.

9. Compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 en donde R⁵ y R⁹ se elige cada uno, independientemente, del grupo constituido por cloro, fluoro, trifluorometilo, alquilo C1-4, alquiltio C1-3, alquilsulfonilo C1-3, alcoxilo C1-3, fenoxilo, fenoxilo mono-sustituido con fluoro, cloro u oxígeno, y alcoxilo C1-3 sustituido con hidroxilo, metoxilo o etoxilo.

10. Compuestos de la reivindicación 2, en donde R¹ o R² es hidrógeno.

11. Compuestos de la reivindicación 10, en donde R¹ o R² que está sustituido se sustituye con alquilo C1-4 o hidroxi alquilo C1-3.

12. Compuestos de la reivindicación 10, en donde R⁶, R⁷ y R⁸ son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, hidroxi alquilo inferior, alquiltio inferior, alquil sulfinilo inferior, alquil sulfonilo inferior o perfluoro alquilo inferior.

13. Compuestos de la reivindicación 10, en donde R⁷ es hidrógeno o fluoro.

14. Compuestos de la reivindicación 13, en donde uno de R⁶ y R⁸ es hidrógeno o fluoro.

15. Compuestos de la reivindicación 13, en donde uno de R⁶ y R⁸ es hidrógeno o fluoro y el otro es halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, hidroxi alquilo inferior, alquiltio inferior, alquil sulfinilo inferior, alquil sulfonilo inferior o perfluoro alquilo inferior.

16. Compuestos de la reivindicación 14, en donde R⁶, R⁷ y R⁸ son hidrógeno.

17. Compuestos de la reivindicación 16, en donde el R¹ o R² que está sustituido se sustituye con alquilo C1-4 o hidroxi alquilo C1-3.

18. Compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en donde R⁵ y R⁹ se eligen cada uno, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxi-alcoxilo inferior, nitro, hidroxilo, hidroxi alcoxilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alquiltio inferior, alquilamino inferior, alquil sulfonilo inferior, alquil sulfinilo inferior, perfluoro alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalcoxilo, arilo, heteroarilo, ariloxilo, ariltio y heterociclilo.

19. Compuestos de la reivindicación 18, en donde el R¹ o R² que está sustituido se sustituye con alquilo C1-4 o hidroxi alquilo C1-3.

20. Compuestos de la reivindicación 16, en donde R⁵ y R⁹ se elige cada uno, independientemente, del grupo constituido por cloro, fluoro, trifluorometilo, alquilo C1-4, alquiltio C1-3, alquilsulfonilo C1-3, alcoxilo C1-3, fenoxi, fenoxilo mono-sustituido con fluoro, cloro u oxígeno, y alcoxilo C1-3 sustituido con hidroxilo, metoxilo o etoxilo.

21. Compuestos de la reivindicación 20, en donde el R¹ o R² que está sustituido se sustituye con alquilo C1-4 o hidroxi alquilo C1-3.

22. Compuestos de la reivindicación 1, en donde R⁴ y R⁵ forman un anillo carbocíclico de 5-7 miembros.

23. Compuestos de la reivindicación 22, en donde R¹ o R² es hidrógeno.

24. Compuestos de la reivindicación 23, en donde R⁷ es hidrógeno o fluoro.

25. Compuestos de la reivindicación 24, en donde uno de R⁶ y R⁷ es hidrógeno.

26. Compuestos de la reivindicación 24, en donde uno de R⁶ y R⁸ es hidrógeno o fluoro y el otro es halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, hidroxi alquilo inferior, alquiltio inferior, alquil sulfinilo inferior, alquil sulfonilo inferior o perfluoro alquilo inferior.

27. Compuestos de la reivindicación 25, en donde uno de R⁶, R⁷ y R⁸ son hidrógeno.

28. Compuestos de la reivindicación 27, en donde el R¹ o R² que está sustituido se sustituye con alquilo C1-4 o hidroxi alquilo C1-3.

29. Compuestos de la reivindicación 23, en donde R⁵ y R⁹ son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxi alcoxilo inferior, nitro, hidroxilo, hidroxi alcoxilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alquiltio inferior, alquil sulfinilo inferior, alquil sulfonilo inferior, y perfluoro alquilo inferior.

30. Compuestos de la reivindicación 23 o 25, en donde el R¹ o R² que está sustituido se sustituye con alquilo C1-4 o hidroxi alquilo C1-3.

31. Compuestos de la reivindicación 1 de la fórmula (Ib):

en donde R¹, R², R³, R⁴, P, R¹⁰ y R¹¹ son como se ha definido en la reivindicación 1.

32. Compuestos de la reivindicación 31, en donde R¹ o R² es hidrógeno.

33. Compuestos de la reivindicación 32, en donde R³ es hidrógeno y R⁴ es hidrógeno, alquilo inferior, alquil-sulfonilo inferior, fenilo o carboxilo.

34. Compuestos de la reivindicación 32 o 33, en donde el R¹⁰ o R¹¹ son cada uno independientemente, alquilo inferior, alcoxilo inferior, perfluoro alquilo inferior o halógeno.

35. Compuestos de la reivindicación 34, en donde el R¹ o R² que está sustituido se sustituye con alquilo C1-4 o hidroxi alquilo C1-3.

36. Compuestos de la reivindicación 34, en donde el R¹ o R² que está sustituido se sustituye con alquilo C1-4 o hidroxi alquilo C1-3.

37. Compuestos de la reivindicación 1 de la fórmula (Ic):

en donde R¹, R², R³, R⁴, Q y R¹² son como se define en la reivindicación 1.

38. Compuestos de la reivindicación 37, en donde R¹ o R² es hidrógeno.

39. Compuestos de la reivindicación 38, en donde R³ es hidrógeno y R⁴ es hidrógeno, alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilo o carboxilo.

40. Compuestos de la reivindicación 38, en donde R¹² es fenilo no sustituido o sustituido.

41. Compuestos de la reivindicación 38, en donde R¹² es fenilo mono-sustituido.

42. Compuestos de la reivindicación 38 o 40, en donde el R¹ o R² que está sustituido se sustituye con alquilo C1-4 o hidroxi alquilo C1-3.

43. Compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, elegidos del grupo constituido por

N4-metil-7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

N4-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2,6-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2-cloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-ter-butil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

2-cloro-6-fluorofenil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-ciclohexil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,

7-(2-metoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

N4-metil-7-(2-nitro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

6,N4-dimetil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

N4-metil-7-tiofen-2-il-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

N4-metil-6,7-difenil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2,6-dimetil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2,6-dimetil-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

N4-metil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2-bromo-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2-benciloxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de N4-metil-7-(2-p-toliloxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,

N4-metil-6-propil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

N4-metil-7-(2,4-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,

N8-metil-5,6-dihidro-benzo[h]pirimido[4,5-b]quinolin-8,10-diamina,

N4-metil-7-naftalen-1-il-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-yodo-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-etoxi-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-fluoro-6-isopropoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-Fluoro-6-propoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de N4-metil-7-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de N4-Metil-7-fenil-6-propil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 6-etil-N4-metil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 6-metansulfonil-N4-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

N4-metil-7-(2,3,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2,6-bis-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2,5-dimetil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

N4-metil-7-(2,3,6-tricloro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,

2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-metil-fenol,

sal del ácido trifluoroacético de N9-metil-6,7-dihidro-5H-10,12,13-triaza-benzo[3,4]ciclo-hepta[1,2-b]naftalen-9,11-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 6-lsopropil-N4-metil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenol,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2,5-Dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2,4-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2,3-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de N4-metil-6-fenetil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-ciclopentiloxi-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

ácido trifluoroacético de 2-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenoxi]-etanol,

ácido trifluoroacético de 3-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenoxi]-propan-1-ol,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-cloro-6-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 2-amino-4-metilamino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico,

N4-metil-7-(1-fenil-ciclopropil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

N4-metil-7-(1-fenil-ciclopentil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

N4-metil-7-(1-fenil-ciclohexil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzoato de potasio,

7-(2,4-dietil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de N4-etil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

N4-etil-6-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de N4-etil-7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2,6-dicloro-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-bromo-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de N4-etil-7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de N4-etil-7-(2,3,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

2-[2-amino-7-(2,6-dicloro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,

N4-metil-7-(2-piperidin-1-il-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de N4-metil-7-(2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2,4-dimetil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de N4-Metil-7-[2-(4-metil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-etoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-Metoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2-dimetilamino-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

N4-Metil-7-(2-metilamino-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3- sal del ácido trifluoroacético de d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de N4-Metil-7-(2-fenoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de N4-metil-7-(2-metilsulfanil-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 2-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenoxi]-etanol,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(2-metoxi-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de N4-Metil-7-[2-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-isopropoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de N4-metil-7-(2-propoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(2-dietilamino-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de N4-metil-7-[2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2-fluoro-6-pirrolidin-1-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2-fluoro-6-piperidin-1-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenol,

7-(2-fluoro-6-morfolino-4-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-fluoro-6-fenilsulfanil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-fluoro-6-fenoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2-fluoro-6-imidazol-1-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(4-bencil-piperacin-1-il)-6-fluoro-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-Fluoro-6-metilamino-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-dimetilamino-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-fluoro-6-(4-metil-piperacin-1-il)-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético del éster etílico del ácido de 1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenil]-piperidin-2-carboxílico,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-fluoro-6-tiomorfolin-4-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(3-aminometil-piperidin-1-il)-6-fluoro-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-fluoro-6-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(4-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-ciclohexiloxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

N4-metil-7-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido-[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-pirrolidin-3-ol,

sal del ácido trifluoroacético de 1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-piperidin-4-ol,

sal del ácido trifluoroacético de 2-[2-amino-7-(2-fenoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,

sal del ácido trifluoroacético de {1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-pirrolidin-2-il}-metanol,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 1-[2-(2-amino-4-metil-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-piperidin-3-ol,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(4-ciclohexil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(4-etil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de {4-[2-(2-amino-4- metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-piperacin-1-il}-furan-2-il-metanona,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-{4-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-piperacin-1-il}-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de N4-metil-7-[2-(4-fenil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(4-bencil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-4-fenil-piperidin-4-ol,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(4-bencil-piperidin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(4-ciclopentil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 2-{4-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-piperacin-1-il}-N-isopropil-acetamida,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(4-isopropil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(2-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(3-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(3-cloro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(4-cloro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de N4-metil-7-(2-p-toliloxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(difenil-4-iloxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 2-[2-amino-7-(2-pirrolidin-1-il-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,

sal del ácido trifluoroacético de 4-[2-amino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-propan-1-ol,

2-[2-amino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,

sal del ácido trifluoroacético de N4-propil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 4-[2-amino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-butan-1-ol,

2-[2-amino-7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,

2-[2-amino-7-(2-bromo-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,

trifluoroacetato de 5,N-4-dimetil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina, y

trifluoroacetato de N-4-metil-5,7-difenil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

44. Compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, elegidos del grupo constituido por

N4-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2,6-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,

2-cloro-6-fluorofenil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,

7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

7-(2,6-bis-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-cloro-6-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 2-amino-4-metilamino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico,

7-(2,4-dimetil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-etoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de N4-metil-7-(2-fenoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-isopropoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(4-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-(2-ciclohexiloxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(2-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(3-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

sal del ácido trifluoroacético de 7-[2-(4-cloro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, y

sal del ácido trifluoroacético de N4-metil-7-(2-p-toliloxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

45. Un procedimiento para la preparación de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

con un compuesto HN(R¹,R²), en donde R¹, R², R³, R⁴ y X son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44.

46. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.

47. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 para uso como sustancias activas terapéuticas.

48. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 útiles para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de diabetes.

49. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de diabetes.